14ème Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen dans la série Endocrinologie : « Temps, métabolisme et hormones »

Les dernières avancées de la recherche sur le rythme circadien

Les difficultés imposées par les styles de vie modernes (lumière artificielle, travail en horaires décalés et décalage horaire, entre autres) témoignent de la robustesse et de la plasticité de la régulation circadienne, et reflète la centralité des horloges du corps dans la protection de la santé. La découverte des mécanismes complexes des rythmes circadiens révèle comment les perturbations de cette coordination contribuent à certaines pathologies et indiquent de nouveaux traitements de pathologies aussi variées que l'obésité et les troubles du sommeil.

• De nombreuses activités biologiques fluctuent au cours d'un cycle d'environ 24 heures : le cycle sommeil-veille et l'alimentation sont deux cycles évidents, auxquels s'ajoutent l'humeur, la cognition, la circulation, la fonction cardiaque, la digestion, les réponses immunitaires et la libération de certaines hormones, qui sont toutes régulées par des mécanismes organiques hiérarchisés. Bien que les réseaux de gènes et de protéines dont dépendent ces horloges soient maintenant connus, de nouvelles recherches révèlent la complexité des mécanismes et l'importance du rôle des horloges internes pour la santé et les maladies. Le 5 décembre 2014, lors du Colloque Médecine et Recherche de la Fondation IPSEN consacré à l’endocrinologie, 13 scientifiques européens et américains de premier plan étudieront les découvertes récentes sur la manière dont les horloges régulent les apports énergétiques au sein de l’organisme, ce qui pourrait avoir d’importantes implications pour le traitement de l'obésité, du diabète de type 2 et même du cancer. Ce colloque est organisé par Paolo Sassone-Corsi (University of California, Irvine, USA) et Yves Christen (Fondation IPSEN, Paris, France).

La plupart des organismes, des bactéries aux humains, ont des cycles d'activité quotidiens associés aux conditions externes. Les exemples les plus évidents chez les animaux sont le sommeil et la veille, ainsi que l'alimentation et le repos. Appelés "rythmes circadiens" parce qu'ils ont une période d'environ une journée, ils persistent dans des conditions expérimentalement constantes, ce qui indique qu'ils sont dirigés par une horloge interne ou un oscillateur circadien. Normalement, l'exposition aux fluctuations quotidiennes dans des conditions externes, telles que le cycle de lumière et d’obscurité, synchronise les oscillateurs circadiens avec l'environnement. Il est à présent bien établi que les horloges circadiennes existent à de nombreux niveaux dans le corps, dans les cellules individuelles, les tissus, les organes et les systèmes, régissant l'activité de nombreux processus biochimiques et physiologiques, notamment la digestion, le métabolisme et la sécrétion des hormones (Joseph Bass, Northwestern University, Chicago, États-Unis). Même les cellules tumorales ont leurs propres horloges, bien qu'elles répondent également à celle de leur hôte (Steven Brown, Université de Zurich, Suisse).

Ces multiples horloges forment un réseau d'oscillateurs qui est essentiel pour coordonner les activités du corps. Les oscillations apportent un équilibre dynamique qui empêche la désensibilisation des processus cellulaires (Stafford Lightman, University of Bristol, Royaume-Uni) et fournit la plasticité permettant de gérer les modifications dans des conditions externes, telles que la disponibilité de nourriture (Sassone-Corsi).

Les oscillations surviennent dans les cellules au cours de l'activation et de l'atténuation périodiques de certains gènes responsables de l'horloge, impliquant des boucles de rétroaction et d'anticipation moléculaires complexes fonctionnant à plusieurs niveaux (Joseph Takahashi, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, États-Unis ; Michael Hastings, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, R-U). Deux protéines de l'horloge, qui activent les principaux gènes responsables de l'horloge, interagissent également avec les régions régulatrices de milliers d'autres gènes. Les facteurs de transcription spécifiques sont liés à différentes phases du cycle circadien dans les cellules hépatiques (Mitchell Lazar, University of Pennsylvania, Philadelphie, États-Unis). Les mécanismes épigénétiques tels que la remodélisation de la chromatine agissent en parallèle pour augmenter la plasticité de la réponse (Sassone-Corsi), et la stabilité de l’ARN messager, qui affecte sa traduction en protéines, est contrôlée par un gène exprimé cycliquement (Carla Green, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, États-Unis). À un autre niveau, la modification chimique de l'activité de certaines protéines par un processus appelé phosphorylation est sous contrôle circadien (Louis Ptáček, Howard Hughes Medical Institute, San Francisco, États-Unis). Les oscillations des réactions d'oxydation et de réduction peuvent également apporter une contribution substantielle, un mécanisme ancien présent dans la plupart des organismes (Akhilesh Reddy, University of Cambridge, R-U).

Les aliments semblent être le facteur qui synchronise les horloges cellulaires qui régulent l'activité métabolique. La mouche du vinaigre, Drosophila melanogaster, a deux horloges opposées impliquées dans le rythme alimentaire : la première, dans la graisse corporelle (le foie de la mouche), promeut le stockage des nutriments ; l'autre, dans le système nerveux, régule leur libération. La modification du moment où la nourriture est disponible affecte l'horloge du tissu adipeux corporel, mais pas l'horloge neurale (Amita Sehgal, University of Pennsylvania, Philadelphie, États-Unis). L'importance des horloges cellulaires dans le contrôle métabolique est démontrée au moyen de perturbations des gènes circadiens de souris, qui développent des symptômes de syndrome métabolique tels qu'une prise de poids et un dysfonctionnement de la régulation du glucose (Bass). Inversement, des souris dépourvues de gène de la Nocturnine, une enzyme produite de manière rythmique, impliquée dans la stabilité de l'ARNm dans les tissus métaboliquement actifs, sont résistantes à la prise de poids, car elles traitent de manière inefficace les lipides alimentaires (Green). Un facteur de transcription, Rev-erb, qui interagit avec les gènes de l'horloge, est essentiel à la régulation circadienne du métabolisme lipidique dans les cellules hépatiques (Lazar) et une enzyme qui est un capteur du glucose promeut la transcription des gènes responsables de l'horloge de manière périodique (Ptáček).

Le contrôle circadien du métabolisme corporel semble être médié par les mitochondries, les centrales électriques de chaque cellule, mais le métabolisme est également régulé indépendamment par le sommeil et supprimé par une privation chronique de sommeil (Brown). L'activité locomotrice de la Drosophile- l'équivalent chez la mouche du cycle sommeil-éveil - dépend d'un réseau de multiples oscillateurs situés dans environ 150 neurones, les niveaux de lumière déclenchant différents sous-ensembles de neurones impliqués dans l'activité du matin et le repos du soir (François Rouyer, CNRS UPR 3294, Gif-sur-Yvette, France). Des rythmes de sommeil perturbés sont courants chez les personnes présentant un trouble du spectre de l’autisme et des mutations génétiques perturbant une voie impliquant la mélatonine régulant le sommeil sont également liées à l'autisme - des mutations affectant les gènes responsables de l'horloge sont également possibles (Thomas Bourgeron, Institut Pasteur, Paris, France).

La hiérarchie des oscillateurs circadiens dans les cellules, les tissus et les organes nécessite un coordinateur. Chez les mammifères, cette horloge supérieure est un petit centre dans le cerveau : le noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus, qui coordonne les rythmes endocriniens, métaboliques et comportementaux (Hastings). Ses 10 000 neurones et cellules gliales forment un régulateur étroitement couplé qui reçoit des informations directement de la rétine, via laquelle il synchronise tous les autres oscillateurs sur l'heure du soleil. Quant à l'oscillateur neuronal, il dépend de la boucle de rétroaction moléculaire intracellulaire qui régule les gènes responsables de l'horloge. L'axe hypothalamique-pituitaire-surrénalien, la voie endocrine médiant les variations circadiennes dans la réponse au stress, est une voie recevant directement les informations du NSC. Cependant, la libération des hormones de stress présente également des fluctuations horaires indépendantes des informations du NSC, mais résulte d'une boucle entre la glande pituitaire et le cortex surrénal (Lightman).

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