ARIAD annonce le début de son essai de dosage de phase II d'Iclusig® (ponatinib) mi-2015

Essai mondial randomisé visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Iclusig® administré à trois doses initiales différentes

ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ : ARIA) a annoncé aujourd'hui la conclusion de consultations auprès des autorités sanitaires américaines et européennes concernant le protocole d'un essai randomisé de dosage visant à évaluer trois doses initiales d'Iclusig® (ponatinib) administrées chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) réfractaire. L'essai, prévu pour mi-2015, devrait permettre de déterminer l'utilisation optimale d'Iclusig® chez ces patients. Environ 450 patients seront recrutés dans des centres de recherche clinique dans le monde entier.

« Cet essai clinique devrait fournir des données importantes sur l'efficacité du traitement à l'Iclusig® en commençant à des doses inférieures à celle approuvée actuellement et en maintenant les patients à un faible dosage. Nous espérons pouvoir ainsi mieux caractériser le profil d'innocuité d'Iclusig® administré à des doses initiales inférieures », a déclaré Frank G. Haluska, M.D., Ph.D., vice-président directeur de la recherche et du développement clinique et chef du service médical chez ARIAD. « Nous espérons aussi que cet essai nous permettra d'explorer plus en détail les stratégies de réduction de dose une fois que les patients auront atteint une réponse cytogénétique majeure, afin de maximiser le rapport bénéfice-risque d'une personne sous traitement. »

Grandes lignes du protocole de l'essai

Cette étude recrutera des patients atteints de LMC-PC résistants à au moins deux inhibiteurs approuvés de la tyrosine kinase. Ces patients seront répartis au hasard dans trois groupes égaux et recevront une dose quotidienne de 45 mg (cohorte A), 30 mg (cohorte B) ou 15 mg (cohorte C) d'Iclusig®. Les patients des cohortes A et B recevront une dose quotidienne réduite de 15 mg une fois qu'ils auront atteint la réponse cytogénétique majeure (RCM).

Le critère d'évaluation principal de l'essai est l'atteinte de la RCM à 12 mois pour chaque cohorte. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la fréquence d'événements vasculaires occlusifs dans chaque groupe de dosage, les taux d'événements indésirables et les taux d'événements indésirables graves. D'autres critères d'évaluation secondaires incluent les taux de réponse cytogénétique, moléculaire et hématologique, la tolérabilité, la durée de la réponse, le délai de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression et la survie globale.

Des rapports intermédiaires seront soumis à la Food and Drug Administration des États-Unis et à l'Agence européenne des médicaments et permettront de vérifier les données d'innocuité et d'efficacité recueillies au cours de l'essai. Les patients seront recrutés dans 90 centres anticancéreux maximum dans le monde. Pour de plus amples informations sur l'essai, les patients et les médecins doivent appeler le numéro gratuit 855-552-7423 aux États-Unis, le numéro gratuit 800 00027423 dans l'Union européenne ou le numéro international +1 617-503-7423, ou contacter ARIAD par courriel à ClinicalTrials@ariad.com.

À propos des comprimés d'Iclusig® (ponatinib)

L'Iclusig® est approuvé aux États-Unis, dans l'Union européenne, en Australie et en Suisse.

Aux États-Unis, l'Iclusig® est un inhibiteur tyrosine kinase indiqué pour le :

• Le traitement des patients adultes en phase chronique, accélérée ou blastique de leucémie myéloïde chronique porteurs de la mutation T315I ou des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+) porteurs de la mutation T315I.
• Le traitement des patients adultes en phase chronique, accélérée ou blastique de leucémie myéloïde chronique ou de LAL Ph+ pour qui aucun autre traitement par inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) n'est indiqué.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT L'INNOCUITÉ, Y COMPRIS L'ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE

MISE EN GARDE : OCCLUSION VASCULAIRE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Voir la notice d'information complète pour consulter l'intégralité des mises en garde

• Occlusion vasculaire : des thromboses et occlusions artérielles et veineuses se sont produites chez au moins 27 % des patients traités à l'Iclusig®, y compris infarctus du myocarde mortel, AVC, sténose des gros vaisseaux artériels du cerveau, maladie vasculaire périphérique grave et nécessité de revascularisations en urgence. Ces événements se sont produits chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris les patients âgés de moins de 50 ans. Surveiller les signes de thrombo-embolie et d'occlusion vasculaire. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement à l'Iclusig®en cas d'occlusion vasculaire. Une évaluation des avantages et des risques doit guider une décision de reprise du traitement Iclusig®.
• Des cas d'insuffisance cardiaque, y compris des décès, se sont produits chez 8 % des patients traités à l'Iclusig®. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou arrêter le traitement à l'Iclusig®en cas d'insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée.
• Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et de décès se sont produits chez les patients traités à l'Iclusig®. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement à l'Iclusig®en cas de risque d'hépatotoxicité.

Occlusion vasculaire : des thromboses et occlusions artérielles et veineuses, y compris infarctus du myocarde mortel, AVC, sténose des gros vaisseaux artériels du cerveau, maladie vasculaire périphérique grave et nécessité de revascularisations en urgence, se sont produites chez au moins 27 % des patients traités à l'Iclusig® ayant participé aux essais de phases I et II. L'Iclusig® peut aussi entraîner une occlusion vasculaire récurrente ou multi-site. Dans l'ensemble, 20 % des patients traités à l'Iclusig® ont présenté une occlusion artérielle et un événement thrombotique de gravité variée. Des cas d'occlusion vasculaire fatale et mortelle se sont produits dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'Iclusig® et chez des patients traités avec des doses quotidiennes moyennes aussi faibles que 15 mg par jour. Le délai moyen de l'apparition de la première occlusion vasculaire était de 5 mois. Ces événements se sont produits chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, bien qu'ils aient été plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux ayant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement à l'Iclusig® chez les patients qui présentent des événements d'occlusion vasculaire.

Insuffisance cardiaque : des cas d'insuffisance cardiaque fatale et grave ou de dysfonction ventriculaire se sont produits chez 5 % des patients traités à l'Iclusig® (22 sur 449). Huit pour cent des patients (35 sur 449) ont connu une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche de gravité variée. Surveiller les signes ou symptômes associés à une insuffisance cardiaque et les traiter si l'état clinique le justifie, y compris l'interruption du traitement à l'Iclusig®. Envisager l'interruption du traitement chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité : l'Iclusig® peut entraîner une hépatotoxicité, y compris une insuffisance hépatique ou la mort. Une insuffisance hépatique fulminante fatale s'est produite chez un patient traité à l'Iclusig® une semaine après le début du traitement. Deux autres cas mortels d'insuffisance hépatique aigüe se sont aussi produits. Les cas mortels concernaient des patients atteints de LMC en phase blastique (LMC-PB) ou de leucémie aigüe lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+). Des cas d'hépatotoxicité grave se sont manifestés dans tous les groupes de maladie. Le traitement à l'Iclusig® peut entraîner une élévation des taux de SGPT, de SGOT ou les deux. Surveiller la fonction hépatique au début du traitement, puis au moins une fois par mois ou si l'état clinique le justifie. Interrompre, réduire ou suspendre le traitement à l'Iclusig® si l'état clinique le justifie.

Hypertension : des cas d'hypertension liée au traitement (définie comme une TA systolique ≥140 mm Hg ou une TA diastolique ≥90 mm Hg au moins une fois) se sont produits chez 67 % des patients (300 sur 449). Huit patients traités à l'Iclusig® (2 %) ont souffert d'hypertension symptomatique liée au traitement considérée comme un événement indésirable grave, y compris un cas (® et traiter l'hypertension pour normaliser la tension artérielle. Interrompre, réduire le dosage ou suspendre le traitement à l'Iclusig® si l'hypertension n'est pas contrôlée médicalement.

Pancréatite : des cas de pancréatite clinique se sont produits chez 6 % des patients (28 sur 449) (5 % de grade 3) traités à l'Iclusig®. La pancréatite a entraîné une suspension ou une interruption du traitement chez 6 % des patients (25 sur 449). L'incidence de l'élévation du taux de lipase liée au traitement était de 41 %. Vérifier la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon l'indication clinique. Envisager de poursuivre la surveillance des taux de lipase sérique chez les patients présentant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Une interruption ou une réduction du dosage peut être nécessaire. Si les élévations des taux de lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement à l'Iclusig® et évaluer les patients pour détecter toute pancréatite. Ne pas envisager de reprendre le traitement à l'Iclusig® tant que les symptômes n'ont pas complètement disparu ou que les taux de lipase ne sont pas inférieurs à 1,5 x LSN.

Neuropathie : des cas de neuropathie périphérique et crânienne se sont produits chez les patients traités à l'Iclusig®. Dans l'ensemble, 13 % des patients (59 sur 449) traités à l'Iclusig® ont connu un événement de neuropathie périphérique de gravité variée (2 %, grade 3/4). Dans des essais cliniques, les neuropathies périphériques les plus courantes signalées étaient la neuropathie périphérique (4 %, 18 patients sur 449), la paresthésie (4 %, 17 patients sur 449), l'hypoesthésie (2 %, 11 patients sur 449) et l'hyperesthésie (1 %, 5 patients sur 449). Une neuropathie crânienne s'est développée chez 1 % des patients traités à l'Iclusig® (6 sur 449) (® et d'évaluer si un risque de neuropathie existe.

Toxicité oculaire : des toxicités oculaires graves entraînant la cécité ou une vision trouble se sont produites chez les patients traités à l'Iclusig®. Des toxicités rétiniennes, y compris œdème maculaire, occlusion veineuse rétinienne et hémorragie rétinienne, se sont produites chez 3 % des patients traités à l'Iclusig®. Une irritation conjonctivale ou cornéenne, une sécheresse oculaire ou des douleurs oculaires se sont produites chez 13 % des patients. Des symptômes de vision brouillée se sont manifestés chez 6 % des patients. D'autres toxicités oculaires se sont produites, y compris cataractes, glaucome, iritis, iridocyclite et kératite ulcéreuse. Effectuer un examen complet des yeux au début du traitement, puis périodiquement par la suite.

Hémorragie : des événements hémorragiques graves, y compris fatals, se sont produits chez 5 % des patients (22 sur 449) traités à l'Iclusig®. Des événements hémorragiques se sont manifestés chez 24 % des patients. L'incidence d'événements hémorragiques graves était supérieure chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA), de LMC-PB et de LAL Ph+. La plupart des événements hémorragiques, mais pas tous, se sont produits chez des patients atteints de thrombocytopénie de grade 4. Interrompre le traitement à l'Iclusig® en cas d'hémorragie grave ou sévère et évaluer.

Rétention d'eau : des cas graves de rétention d'eau se sont produits chez 3 % des patients (13 sur 449) traités à l'Iclusig®. Un cas d'œdème cérébral a été fatal. Au total, 23 % des patients ont fait de la rétention d'eau. Les événements de rétention d'eau les plus courants étaient l'œdème périphérique (16 %), l'épanchement pleural (7 %) et l'épanchement péricardique (3 %). Surveiller les signes de rétention d'eau et prendre en charge les patients si l'état clinique le justifie. Interrompre, réduire ou suspendre le traitement à l'Iclusig® si l'état clinique le justifie.

Arythmies cardiaques : des bradyarythmies symptomatiques entraînant l'implantation d'un stimulateur cardiaque se sont produites chez 1 % des patients (3 sur 449) traités à l'Iclusig®. Conseiller aux patients de signaler les signes et symptômes suggérant un rythme cardiaque lent (évanouissement, étourdissement ou douleurs thoraciques). Des tachyarythmies supraventriculaires se sont produites chez 5 % des patients (25 sur 449) traités à l'Iclusig®. La fibrillation auriculaire était la tachyarythmie supraventriculaire la plus courante et s'est produite chez 20 patients. Pour 13 d'entre eux, l'événement a entraîné une hospitalisation. Conseiller aux patients de signaler les signes et symptômes de rythme cardiaque rapide (palpitations, étourdissement). Interrompre le traitement à l'Iclusig® et évaluer.

Myélosuppression : des cas de myélosuppression grave (grade 3 ou 4) se sont produits chez 48 % des patients (215 sur 449) traités à l'Iclusig®. L'incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ que chez les patients atteints de LMC-PC. Procéder à une numération sanguine complète toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon l'indication clinique. Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : deux patients (® ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie s'est produite dans l'ensemble chez 7 % des patients (30 sur 449) ; la majorité était atteinte de LMC-PC (19 patients). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement à l'Iclusig®.

Cicatrisation compromise des plaies et perforation gastro-intestinale : l'Iclusig® pouvant compromettre la cicatrisation des plaies, interrompre le traitement au moins 1 semaine avant toute intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s'est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryo-fœtale : l'Iclusig® peut être nuisible au fœtus. Si l'Iclusig® est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes d'éviter de tomber enceinte pendant le traitement à l'Iclusig®.

Réactions indésirables non hématologiques les plus courantes : (≥20 %) étaient hypertension, rash, douleurs abdominales, fatigue, maux de tête, peau sèche, constipation, arthralgie, nausée et pyrexie. Les réactions indésirables hématologiques comprenaient la thrombocytopénie, l'anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Veuillez consulter la notice d'information américaine complète de l'Iclusig®, y compris l'encadré des mises en garde, pour des informations complémentaires importantes concernant la sécurité.

À propos d’ARIAD

ARIAD Pharmaceuticals, Inc., basée à Cambridge, dans le Massachusetts et à Lausanne, en Suisse, est une société mondiale intégrée en soins oncologiques, qui s’est donnée pour objectif de transformer la vie des patients cancéreux grâce à des médicaments révolutionnaires. ARIAD travaille actuellement sur de nouveaux médicaments pour faire progresser le traitement de diverses formes de leucémies chroniques et aiguës, du cancer du poumon et d’autres cancers difficiles à traiter. ARIAD fait appel à des approches informatiques et structurelles pour concevoir des médicaments à base de petites molécules pour contrecarrer la résistance aux médicaments anticancéreux existants. Pour de plus amples informations, consultez le site http://www.ariad.com ou suivez ARIAD sur Twitter (@ARIADPharm).

Ce communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs », y compris notamment des déclarations concernant une prochaine étude de dosage du ponatinib et de son potentiel à explorer plus en détail les stratégies de réduction de dose une fois que les patients ont atteint une réponse cytogénétique majeure. Les énoncés prospectifs sont basés sur les attentes de la société et sont sujets à certains facteurs, risques et incertitudes, susceptibles d’entraîner un écart important entre les résultats réels, l’issue des événements, le calendrier et la performance et les résultats exprimés ou impliqués par lesdits énoncés. Ces risques et incertitudes incluent, notamment, les données précliniques et les premières données cliniques qui peuvent ne pas être reproduites dans des études cliniques ultérieures, les coûts associés à nos activités de recherche, de développement, de fabrication et autres, le recrutement, la conduite, le calendrier et les résultats des études précliniques et cliniques de nos produits candidats, l'adéquation de nos ressources financières et la disponibilité de financement complémentaire, ainsi que d’autres facteurs de risque présentés en détail dans les rapports de la société déposés auprès de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis (Securities Exchange Commission). Les informations contenues dans le présent communiqué de presse sont considérées comme valides à la date de leur publication. La société n’envisage nullement, à l’avenir, de mettre à jour ces déclarations prospectives, afin de les conformer aux résultats réels ou à des changements survenus au sein de la société, sauf dans la mesure où l’exigent les lois en vigueur.

Iclusig® est une marque déposée d’ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

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