ARIAD met à jour les données de tolérance et d'efficacité à long terme du ponatinib,provenant de l'essai clinique de phase 2Pace

ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ : ARIA) a annoncé aujourd'hui les résultats du suivi à long terme de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) présentant une résistance ou une intolérance aux traitements préalables par des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) dans le cadre de l’essai clinique de phase II d’Iclusig^MD (ponatinib), son inhibiteur de BCR-ABL. L'étude montre, après un suivi médian d'environ 3,5 ans des patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC) et un suivi médian de 2,9 ans pour l'ensemble des patients participant à l'essai, qu'Iclusig exerce une activité antileucémique chez des patients pour lesquels il existe peu d'options de traitement. La réponse au traitement s'est maintenue à long terme chez les patients atteints de LMC-PC, avec 83 % des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une réponse cytogénétique majeure (RCM) qui restent en réponse à 3 ans de traitement.

En outre, la réponse (RCM) s'est maintenue chez 95 % des patients atteints de LMC-PC ayant eu une réduction de la dose de ponatinib. La décision d'initier et de maintenir un traitement par Iclusig doit se fonder sur une évaluation du rapport bénéfice/risques, particulièrement dans le cas de patients présentant un risque d'occlusion artérielle.

« Le maintien des réponses obtenues dans l'étude PACE après un suivi d'au moins 3,3 ans dans une population lourdement prétraitée est très encourageant. 83 % des patients souffrant de LMC-PC ayant atteint le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire une réponse cytogénétique majeure, sont toujours en RCM au bout de trois ans, a indiqué Jorge E. Cortes, M.D., professeur et vice-président du Département Traitement des leucémies au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Une évaluation rigoureuse des bénéfices et des risques d'initier un traitement par ponatinib, en particulier chez les patients présentant un risque d'occlusion artérielle, peut permettre d'identifier les patients atteints de leucémie Ph+ réfractaire, susceptibles de tirer le bénéfice maximal de ce traitement. »

Les données ont été présentées aujourd'hui lors de la 20^e Conférence de l'Association européenne d'hématologie (EHA), qui s'est tenue à Vienne, en Autriche.

Mise à jour de l'essai PACE

L'efficacité et la tolérance de ponatinib chez les patients atteints de LMC ou de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib, ou porteurs de la mutation T315I, ont été évaluées par l'essai de phase II PACE. Au total, 449 patients ont été traités par ponatinib, à une dose quotidienne de départ de 45 mg. Parmi ces patients, 93 % avaient au préalable reçu au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) homologués, et 55 % au moins trois ITK homologués.

Les données actualisées des patients atteints de LMC-PC (n=270) provenant de l'essai en cours indiquent qu'après un suivi médian de 42,3 mois (données du 2 février 2015), 114 patients (42 %) continuaient de recevoir du ponatinib. Les données additionnelles portant sur les patients atteints de LMC-PC sont les suivantes:

• 59 % des patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCM (critère d'évaluation principal).

  • 83 % des patients ayant obtenu une RCM sont toujours en réponse au bout de 3 ans.

• 39 % des patients ont obtenu une réponse moléculaire majeure (RMM) ou une réponse plus importante.
• en analyse de Kaplan-Meier, on estime à 60% le taux de survie sans progression.et à 81% le taux de survie globale au bout de 3 ans.
• 23 % des patients atteints de LMC-PC ont présenté une occlusion artérielle considérée comme un effet indésirable grave et 28 % des patients atteints de LMC-PC ont pésenté une occlusion artérielle quelqu’en soit le grade. Le délai médian d'apparition d'une occlusion artérielle chez les patients atteints de LMC-PC était de 14,1 (0,3–44,0) mois.
• 5 % des patients atteints de LMC-PC ont présenté des événements thromboemboliques veineux, dont 4% jugés graves.
• Les effets indésirables les plus courants dus au traitement, tous grades confondus, apparaissant chez ≥ 40 % des patients atteints de LMC-PC étaient les suivants : douleurs abdominales (46 %), éruptions cutanées (46 %), thrombocytopénie (45 %), céphalées (43 %), constipation (41 %) et peau sèche (41 %). Le taux d'arrêt du traitement en raison des effets indésirables était de 18 % chez les patients atteints de LMC-PC.

« Ces données montrent que chez la majorité des patients de l'essai PACE atteints de LMC-PC, l'activité antileucémique se maintient même après une réduction de la dose quotidienne d'Iclusig, a déclaré Frank G. Haluska, M.D., Ph. D., vice-président sénior, Recherche et Développement cliniques, et Directeur Médical ARIAD. La tolérance et l'efficacité d'Iclusig à des doses initiales inférieures à 45 mg seront étudiées lors d’un essai randomisé OPTIC (Optimiser le traitement par ponatinib chez les patients atteints de LMC) qui sera lancé prochainement. »

Mise à jour sur l'efficacité, faisant suite aux recommandations en matière de réduction des doses

(données recueillies entre le 13 octobre 2013 et le 2 février 2015)

Le 10 octobre 2013, ARIAD a fourni des recommandations en matière de réduction de la dose prescrite aux patients encore inclus dans l'essai PACE. Une réduction de la dose a été recommandée, comme suit, sauf dans le cas où l'analyse des risques et des bénéfices justifiait un traitement à une dose plus élevée:

• Réduire à 15 mg par jour la dose de ponatinib des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une RCM.
• Réduire à 30 mg par jour la dose des patients atteints de LMC-PC qui n'ont pas encore obtenu de RCM.
• Réduire à 30 mg par jour la dose des patients en phases avancées.

A compter de février 2015, après 1,3 an (16 mois) de suivi après l'émission de ces recommandations, le taux de maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC atteignait 95 % - que la dose ait été réduite ou non.

• La réponse de 61 patients (95 %) sur les 64 patients ayant obtenu une RCM au 10 octobre 2013 dont la dose a été réduite était maintenue 1,3 an après la réduction de la dose.
• La réponse de 44 patients (94 %) sur les 47 patients ayant obtenu une RMM au 10 octobre 2013 dont la dose a été réduite, était maintenue 1,3 an après la réduction de la dose.
• La dose de 42 patients ayant obtenu une RCM n'a pas été réduite (la majorité d'entre eux recevait déjà une dose réduite de 30 mg ou 15 mg par jour au 10 octobre 2013) ; parmi ceux-ci, 39 patients (93 %) étaient toujours en RCM après plus de 1,3 an de traitement par ponatinib.

Mise à jour sur la tolérance, faisant suite aux recommandations en matière de réduction de la dose (données recueillies entre le 13 octobre 2013 et le 2 février 2015)

• Parmi les patients dont la dose a été réduite suite aux directives, 5 des 71 patients (7 %) qui n'avaient pas présenté d'occlusions artérielles auparavant ont présenté une occlusion artérielle durant la période de 1,3 an suivant la réduction de la dose.
• Parmi les patients dont la dose n'a pas été réduite, 9 des 67 patients (13 %) qui n'avaient pas présenté d'occlusions artérielles auparavant ont présenté une occlusion artérielle durant la période de 1,3 an suivant la réduction de la dose.

À propos des comprimés d'Iclusig^® (ponatinib)

Iclusig est approuvé aux États-Unis, dans l'Union européenne, en Australie, en Israël, au Canada et en Suisse.

Aux États-Unis, Iclusig est un inhibiteur de la kinase indiqué pour le :

• pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique et exprimant la mutation T315I (en phase chronique, accélérée ou blastique) ou de leucémie aiguë lymphoblastique en présence du chromosome Philadelphie (LAL Ph+) et exprimant la mutation T315I.
• pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique, accélérée ou blastique ou de LAL Ph+ pour lesquels une autre thérapie de type inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) n'est pas indiquée.

En Europe, ICLUSIG est un médicament indiqué chez les patients adultes atteints de :

• leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I ;
• ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) qui présentent une résistance au dasatinib ou une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I.

Ces indications se fondent sur le taux de réponse. Aucun essai n'a vérifié une amélioration des symptômes liés à la maladie ni une prolongation de la survie grâce à un traitement par Iclusig.

RENSEIGNEMENTS IMPORTANTS EN MATIÈRE DE TOLÉRANCE

MISE EN GARDE : OCCLUSION VASCULAIRE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Pour plus de renseignements, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du produit d’Iclusig

• Occlusion vasculaire : Des thromboses artérielles et veineuses et des occlusions – incluant l'infarctus du myocarde fatal, l'accident vasculaire cérébral, la sténose de grosses artères du cerveau et la maladie vasculaire périphérique grave nécessitant parfois des procédures urgentes de revascularisation – ont été observées chez au moins 27 % des patients traités par Iclusig. Ces troubles sont survenus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire (y compris les patients de moins de 50 ans). Surveillez l'apparition de signes évocateurs de thromboembolie et d'occlusion vasculaire. Interrompez ou abandonnez le traitement par Iclusig immédiatement en cas d'occlusion vasculaire. Toute décision de restaurer le traitement doit se fonder sur une analyse des bénéfices et des risques.
• Une insuffisance cardiaque, dans certains cas, fatale, est survenue chez 8 % des patients traités par Iclusig. Surveillez la fonction cardiaque. Interrompez ou abandonnez le traitement par Iclusig en cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par Iclusig. Surveillez la fonction hépatique. Interrompez le traitement par Iclusig en cas d'apparition de signes d'hépatotoxicité.

Occlusion vasculaire : Des thromboses artérielles et veineuses et des occlusions – incluant l'infarctus du myocarde fatal, l'accident vasculaire cérébral, la sténose de grosses artères du cerveau et la maladie vasculaire périphérique grave nécessitant parfois des procédures urgentes de revascularisation – ont été observées chez au moins 27 % des patients traités par Iclusig au cours des essais de phase I et de phase II. Les occlusions vasculaires peuvent être récurrentes ou multiples. Dans l'ensemble, 20 % des patients traités par Iclusig subissent une occlusion artérielle ou un événement thrombotique. Une occlusion vasculaire fatale et potentiellement mortelle est survenue moins de 2 semaines après le début du traitement par Iclusig et chez des patients recevant une dose faible de 15 mg par jour. Le délai médian avant l'apparition de la première occlusion vasculaire a été de 5 mois. Des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire ont subi des occlusions vasculaires. Leur fréquence augmente avec l'âge et chez les patients ayant des antécédents d'ischémie, hypertension, diabète ou hyperlipidémie. Interrompez ou abandonnez le traitement par Iclusig immédiatement en cas d'occlusion vasculaire.

Insuffisance cardiaque : Une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche grave et parfois fatale est survenue chez 5 % des patients traités par Iclusig (22 patients sur 449). Tous grades confondus, 8 % des patients (35 patients sur 449) ont été victimes d'une insuffisance cardiaque ou d'une dysfonction ventriculaire gauche. Surveillez les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque et suivez les recommandations cliniques, y compris une interruption du traitement par Iclusig. Envisagez un arrêt du traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité : Iclusig peut induire une hépatotoxicité (y compris une insuffisance hépatique fatale). Une insuffisance hépatique fulminante mortelle est survenue chez un patient traité par Iclusig, moins d'une semaine après le début du traitement. Deux autres cas mortels d'insuffisance hépatique aiguë ont également été relevés. Les cas mortels sont survenus chez des patients atteints de LMC en phase blastique ou de LAL Ph+. Des cas graves d'hépatotoxicité sont survenus dans toutes les cohortes. Le traitement par Iclusig peut entraîner une augmentation du taux d'enzymes hépatiques dans le sang (ALT et AST). Demandez une analyse des enzymes hépatiques avant le traitement et ensuite, au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompez ou abandonnez le traitement par Iclusig ou réduisez la dose en fonction des indications cliniques.

Hypertension : Des cas d'hypertension liée au traitement (PA systolique ≥140 mm Hg ou PA diastolique ≥90 mm Hg au moins une fois) ont été relevés chez 67 % des patients (300 patients sur 449). Huit patients traités par Iclusig (2 %), y compris un patient (<1 %) présentant une crise hypertensive, ont souffert d'hypertension symptomatique liée au traitement, considérée comme étant une réaction indésirable grave. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique d'urgence en cas d'hypertension associée à une confusion, des maux de tête, des douleurs thoraciques ou un essoufflement. Chez 131 patients souffrant d'hypertension de stade 1 au début du traitement, 61 % (80 patients sur 131) ont développé une hypertension de stade 2. La tension artérielle doit être surveillée et régulée durant un traitement par Iclusig. Interrompez ou abandonnez le traitement par Iclusig ou réduisez la dose si hypertension n'est pas maîtrisée par des médicaments

Pancréatite : Une pancréatite clinique est survenue chez 6 % des patients (28 patients sur 449) (5 % au grade 3) traités par Iclusig. Le traitement par Iclusig de 25 de ces patients a été interrompu ou abandonné. L'incidence d'une élévation du taux de lipase liée au traitement était de 41 %. Vérifiez la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon l'indication clinique. Envisagez de vérifier le taux de lipase sérique plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de pancréatite ou d'alcoolisme. Il peut s'avérer nécessaire d'interrompre ou de réduire les doses. Si les élévations du taux de lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompez le traitement par Iclusig et évaluez les risques de pancréatite. N'envisagez pas de reprendre le traitement par Iclusig avant la disparition complète des symptômes ni avant que le taux de lipase ne soit inférieur à 1,5 x LSN.

Neuropathie : Des cas de neuropathie périphérique et crânienne sont survenus chez des patients traités par Iclusig. Au total, 13 % des patients (59 patients sur 449) traités par Iclusig ont présenté une neuropathie périphérique (2 %, grade 3 ou 4). Au cours des essais cliniques, les neuropathies périphériques les plus courantes ont été la neuropathie périphérique (4 %, 18 patients sur 449), la paresthésie (4 %, 17 patients sur 449), l'hypoesthésie (2 %, 11 sur 449) et l'hyperesthésie (1 %, 5 patients sur 449). Une neuropathie crânienne s'est développée chez 1 % des patients traités par Iclusig (6 sur 449) (<1 % des patients, neuropathie de grade 3 ou 4). Parmi les patients qui ont présenté une neuropathie, l'affection s'est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 31 % des patients (20 patients sur 65). Surveillez l'apparition de symptômes de neuropathie chez les patients (hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, inconfort, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse musculaire). Envisagez d'interrompre le traitement par Iclusig en cas d'apparition de signes de neuropathie.

Toxicité oculaire : Des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné la cécité ou une vision floue sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d'œdème maculaire, d'occlusion veineuse rétinienne et d'hémorragie rétinienne, sont survenus chez 3 % des patients traités par Iclusig. Une irritation conjonctivale ou cornéenne, une sécheresse oculaire ou des douleurs oculaires se sont produites chez 13 % des patients. Une vision trouble s'est manifestée chez 6 % des patients. D'autres troubles attribuables à la toxicité oculaire sont survenus, dont la cataracte, le glaucome, l'iritis, l'iridocyclite et la kératite ulcéreuse. Réalisez un examen visuel complet en début de traitement, puis périodiquement par la suite.

Hémorragie : Des hémorragies graves, dont certaines fatales, sont survenues chez 5 % des patients (22 patients sur 449) traités par Iclusig. Des événements hémorragiques sont survenus chez 24 % des patients. L'incidence des hémorragies graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase accélérée ou en phase blastique ou de LAL Ph+. La plupart des hémorragies sont survenues chez des patients atteints de thrombocytopénie de grade 4. Interrompez le traitement par Iclusig en cas d'hémorragie grave ou sévère et évaluez la situation.

Rétention hydrique : Des cas graves de rétention hydrique se sont produits chez 3 % des patients (13 patients sur 449) traités par Iclusig. Un cas d'œdème cérébral a été fatal. Au total, 23 % des patients ont présenté une rétention hydrique. Les manifestations de rétention hydrique les plus courantes ont été : l'œdème périphérique (16 %), l'épanchement pleural (7 %) et l'épanchement péricardique (3 %). Surveillez l'apparition de signes de rétention hydrique et suivez les indications cliniques. Interrompez ou abandonnez le traitement par Iclusig ou réduisez la dose en fonction des indications cliniques.

Arythmies cardiaques : Des bradyarythmies symptomatiques exigeant l'implantation d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3 patients sur 449) traités par Iclusig. Demandez aux patients de signaler les signes et symptômes d'un rythme cardiaque lent (évanouissement, étourdissement ou douleurs thoraciques). Des tachyarythmies supraventriculaires sont survenues chez 5 % des patients (25 patients sur 449) traités par Iclusig. La fibrillation auriculaire était la tachyarythmie supraventriculaire la plus courante et elle est survenue chez 20 patients. Treize d'entre eux ont dû être hospitalisés. Demandez aux patients de signaler les signes et symptômes d'un rythme cardiaque rapide (palpitations, étourdissement). Interrompez le traitement par Iclusig et évaluez la situation.

Myélosuppression : Des cas graves de myélosuppression (de grade 3 ou 4) sont survenus chez 48 % des patients (215 patients sur 449) traités par Iclusig. L'incidence de ces cas était plus fréquente chez les patients atteints de LMC en phase accélérée ou en phase blastique ou de LAL Ph+ que chez les patients atteints de LMC en phase chronique. Demandez une formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les indications cliniques. Ajustez ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : Deux patients (<1 %) à un stade avancé de la maladie (LMC-PA, LMC-PB ou LAL Ph+) traités par Iclusig ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (30 patients sur 449), en majorité atteints de LMC-PC (19 patients). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurez une hydratation adéquate et traitez les taux élevés d'acide urique avant de commencer un traitement par Iclusig.

Atteinte de la cicatrisation des plaies et perforation gastro-intestinale : Etant donné qu'Iclusig peut nuire à la cicatrisation des plaies, interrompez le traitement au moins une semaine avant la date prévue d'une intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s'est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryonnaire-fœtale : Iclusig peut être nocif pour le fœtus. Si Iclusig est administré à une femme enceinte ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Conseillez à la patiente d'éviter de tomber enceinte durant un traitement par Iclusig.

Réactions indésirables non hématologiques les plus courantes : Les réactions indésirables non hématologiques les plus courantes (≥20 %) ont été : hypertension, éruptions cutanées, douleurs abdominales, fatigue, céphalées, peau sèche, constipation, arthralgie, nausée et pyrexie. Les réactions indésirables hématologiques ont inclus : thrombocytopénie, anémie, neutropénie, lymphopénie et leucopénie.

Pour plus de renseignements, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du produit d’Iclusig

À propos d’ARIAD

ARIAD Pharmaceuticals, Inc., basée à Cambridge dans l'État du Massachusetts et à Lausanne en Suisse, est une société intégrée mondiale en soins oncologiques dont l'objectif consiste à transformer la vie des patients atteints du cancer grâce à des médicaments révolutionnaires. ARIAD travaille actuellement à la mise au point de nouveaux médicaments dans le but de faire progresser le traitement de diverses formes de leucémies chroniques et aiguës, du cancer du poumon et d'autres cancers difficiles à traiter. ARIAD fait appel à des méthodes d'analyse structurale et des approches computationnelles pour concevoir des médicaments à base de petites molécules pouvant venir à bout de la résistance aux médicaments anticancéreux existants. Pour de plus amples renseignements, visitez le site http://www.ariad.com ou suivez ARIAD sur Twitter (@ARIADPharm).

Déclarations prospectives

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prospectives, lesquelles sont chacune visées dans leur intégralité par le présent avertissement. Tous les énoncés contenus dans le présent communiqué de presse qui ne relatent pas des faits historiques, y compris notamment les déclarations concernant concernant la mise à jour des données cliniques portant sur Iclusig, le potentiel thérapeutique d’Iclusig et les délais prévus pour inscrire les patients à l'étude de dosage OPTIC, sont des déclarations prospectives qui se fondent sur les attentes de la direction et sont émises sous réserve de certains facteurs, risques et incertitudes pouvant faire en sorte que les résultats réels, l'issue des événements, les délais et les performances diffèrent sensiblement de ceux qui sont indiqués ou suggérés par les déclarations prospectives. Ces facteurs, risques et incertitudes incluent, sans s'y limiter : les coûts associés à la recherche, au développement, à la fabrication et à d'autres activités ; la réalisation, le calendrier et les résultats d'autres études cliniques sur Iclusig et nos produits candidats ; la suffisance de nos ressources pécuniaires et l'accès à des fonds supplémentaires ; les problèmes d'innocuité liés à Iclusig et d'autres facteurs décrits dans les documents que nous avons déposés publiquement auprès de la Securities and Exchange Commission des États-Unis, y compris notre dernier rapport annuel sur formulaire 10-K et les rapports trimestriels ultérieurs sur formulaire 10-Q. Sauf indication contraire, ces énoncés prospectifs ne sont valables qu'à la date du présent communiqué de presse et nous n'endossons aucune obligation de mise à jour ou de révision de ces déclarations quelles qu'elles soient. Nous déconseillons aux investisseurs de se fier outre mesure aux énoncés prospectifs contenus dans le présent communiqué de presse.

Iclusig^® est une marque déposée d’ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

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