Celgene annonce l'homologation de REVLIMID® par Swissmedic pour le traitement de patients atteints de lymphome du manteau

Celgene International Sàrl, une filiale à part entière de Celgene Corporation (NASDAQ : CELG), a annoncé aujourd'hui l'homologation par Swissmedic, autorité de régulation en Suisse, de REVLIMID^® (lénalidomide) pour le traitement de patients atteints de lymphome du manteau (LM) récidivant ou réfractaire ayant reçu un traitement antérieur incluant du bortézomib et une association chimiothérapie/rituximab. Il s'agit de la troisième homologation de REVLIMID^® pour le LM en Europe et du quatrième médicament contre le cancer de Celgene approuvé en Suisse cette année.

Le LM survient lorsqu'un type spécifique de globules blancs (les lymphocytes B) deviennent cancéreux et se multiplient de manière incontrôlée dans la zone du ganglion lymphatique dite du manteau. Il s'agit d'une forme de lymphome non hodgkinien (LNH). En Suisse, plus de 1’500 cas de LNH sont diagnostiqués chaque année et plus de 460 personnes en meurent.¹ Le LM est responsable de 3 à 6 % environ de tous les cas de LNH, mais il présente un pronostic très défavorable avec une durée médiane de survie de seulement 3 à 5 ans.² Au moment du diagnostic, la plupart des patients sont déjà à un stade avancé de la maladie, avec une atteinte de plusieurs ganglions lymphatiques, du sang, de la rate, de la moelle osseuse et du tractus gastro-intestinal.³

« Le LM est un lymphome à cellules B rare qui touche les personnes âgées et qui répond généralement très bien au traitement de première ligne. Cependant, même un traitement intensif n'empêche pas les récidives chez la majorité des patients et il est nécessaire de trouver de nouvelles options thérapeutiques avec une plus faible toxicité », a déclaré le Prof. Dr. med. Christoph Renner de l’Onkozentrum Hirslanden de Zurich. « Par conséquent, la mise à disposition du lénalidomide, un immunomodulateur au profil d'innocuité bien établi, va certainement enrichir notre arsenal thérapeutique ».

Tuomo Pätsi, Président de Celgene Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMEA) a ajouté : « Suite aux homologations par Swissmedic au début de l'année d'IMNOVID (pomalidomide) pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire et d'ABRAXANE (nab-paclitaxel) pour le traitement du cancer du pancréas métastatique et du cancer du sein métastatique, l'annonce d'aujourd'hui constitue un autre pas en avant dans notre engagement continu d’élaborer des traitements accessibles aux patients atteints de cancer en Suisse. Nous sommes particulièrement heureux que cette première homologation de REVLIMID pour le LM hors États-Unis ait lieu en Suisse, pays dans lequel se trouve le siège EMEA de Celgene ».

La décision de Swissmedic concernant l'indication du LM repose sur les résultats de l'étude MCL-001, une étude de phase II, multicentrique, ouverte, visant un seul groupe, évaluant REVLIMID^® (25 mg une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) chez 134 patients atteints de LM ayant reçu un traitement antérieur par rituximab, cyclophosphamide, une anthracycline (ou mitoxantrone) et bortézomib en monothérapie ou en association.⁴

Dans le cadre de cette étude, le taux de réponse global (principal critère d'évaluation de cette étude) était de 28 % (37/134) avec un taux de réponse complète de 7 % (10/134). La durée médiane de la réponse était de 16,6 mois (IC de 95 %, 7,7 à 26,7).

Les événements indésirables de grade 3/4 les plus fréquents rapportés chez ≥ 5 % des patients étaient : neutropénie (43 %), thrombocytopénie (28 %), anémie (11 %), pneumonie (9 %), fatigue (7 %), leucopénie (7 %), neutropénie fébrile (6 %), diarrhée (6 %) et dyspnée (6 %).

À propos de REVLIMID^®

REVLIMID est indiqué en combinaison avec la dexamethasone, pour le traitement des patients atteints de myélomes multiples, ayant reçu au moins une thérapie antérieure, dans près de 70 pays, incluant l’Europe, les Amériques, le Moyen-Orient et l’Asie, et en combinaison avec la dexamethasone pour le traitement des patients dont la maladie a progressé après une thérapie, en Australie et Nouvelle-Zélande.

REVLIMID est aussi indiqué aux Etats-Unis, au Canada, en Suisse, en Australie, en Nouvelle-Zélande et plusieurs pays d’Amérique Latine, ainsi qu’en Malaisie et en Israël, pour l’anémie dépendante de transfusion due à des risques de syndrome myélodysplasique faibles ou intermédiaires de niveau 1, associés à une anomalie cytogénétique de suppression du 5q isolée avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires, et en Europe pour le traitement des patients atteints d’anémie dépendante de transfusions due à des risques de syndrome myélodysplasique faibles ou intermédiaires de niveau 1, associés à une anomalie cytogénétique de suppression du 5q isolée lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inadéquates.

Enfin, REVLIMID est indiqué aux Etats-Unis pour le traitement des patients atteints de Lymphome des Cellules Manteau (LCM), dont la maladie a rechuté ou progressé après deux thérapies antérieures, dont l’une inclut le bortézomib.

Information Réglementaire Suisse pour Revlimid^® sur la base de l’approbation par Swissmedic

Revlimid (lenalidomide), en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients souffrant d’un myélome multiple qui ont déjà reçu au moins un traitement médicamenteux antérieurement.

Revlimid (lenalidomide) est indiqué pour le traitement des patients qui présentent une anémie dépendante de transfusion à la suite d’un syndrome myélodysplasique avec un risque faible ou intermédiaire 1, en relation avec une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q, accompagnée ou non d’autres anomalies cytogénétiques.

Revlimid (lenalidomide) est indiqué pour le traitement des patients qui présentent un lymphome des cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire après un traitement précédent par le bortézomib et une association chimiothérapie/rituximab.

INSTRUCTIONS PARTICULIERES DE POSOLOGIE

Le traitement doit être initié et surveillé par un hématologue ou oncologue expérimenté.

Patients pédiatriques

Revlimid n’a pas fait l’objet d’études chez les patients pédiatriques. Pour cette raison, Revlimid ne devrait pas être utilisé dans ce groupe d’âge.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Toutefois, sachant que les patients âgés peuvent présenter une fonction rénale réduite, fonction rénale devrait être surveillée à intervalles réguliers. Revlimid a été utilisé dans des études cliniques chez des patients jusqu’à un âge de 95 ans.

Patients insuffisants rénaux

En cas d’insuffisance rénale légère (cl. créat. 80–50 ml/min), aucune adaptation de la dose n’est nécessaire.

Il convient d’envisager une réduction de la dose correspondante chez les patients atteints d’un LCM et présentant une insuffisance rénale. On note qu’il ne faut pas dépasser la dose initiale de 10 mg chez les patients dont la clairance de la créatinine est entre 30 et 60 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

Revlimid n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique; il n’existe pas de recommandations posologiques spécifiques pour ce groupe de patients.

CONTRE-INDICATIONS

• Grossesse
• Femmes en mesure de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Mises en garde et précautions»).
• Hypersensibilité au lénalidomide ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Programme de Prévention de la Grossesse

Programme pour les patientes

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies chez toutes les patientes, sauf chez celles dont l’incapacité de procréer est démontrée.

Programme chez les patients de sexe masculin

Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise de Revlimid. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Revlimid et au moins pendant les 7 jours après l’arrêt du traitement.

Autres Mises en Garde et Précautions

Les neutropénies et les thrombocytopénies font partie des principales toxicités susceptibles de limiter la dose de lénalidomide. Chez les patients sous Revlimid en raison d’un LCM, l’hémogramme complet doit être surveillé chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois par mois. Une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d’une administration concomitante avec d’autres agents immunomodulateurs. L’efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d’infection, l’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.

Une hypothyroïdie ayant été observée, les valeurs thyroïdiennes doivent être contrôlées avant le début du traitement et pendant le traitement.

Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension artérielle et l’hyperlipidémie).

Le risque de thromboses veineuses profondes (TVP) et d’embolies pulmonaires (EP) est accru. On surveillera donc très attentivement l’apparition éventuelle de symptômes d’une thrombose ou d’une thromboembolie. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin s’ils observent l’apparition de symptômes tels que souffle court, toux, douleurs thoraciques ou douleurs et/ou gonflement des membres supérieurs ou inférieurs. Étant donné que les traitements aux préparations d’érythropoïétines et les traitements hormonaux substitutifs peuvent accroître le risque de thromboembolies, il convient de renoncer à ces types de traitements.

Evénements thrombo-emboliques artériels et veineux

Chez les patients atteints de myélome multiple traités par l’association lénalidomide/dexaméthasone, ainsi que chez les patients porteurs d’un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie, le traitement est associé à un risque accru d’événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires) et artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux).

Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).

La décision concernant les mesures thérapeutiques de prophylaxie anti-thrombotique doit être prise après une évaluation soigneuse individuelle de chaque patient.

En cas d’événement thrombo-embolique, le traitement du patient doit être interrompu. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d’un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).

Des œdèmes de Quincke et de graves réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), ont été rapportés. Ces événements peuvent être fatals. Il convient d’envisager l’arrêt de Revlimid en cas de dermite exfoliatrice ou d’éruption cutanée bulleuse de grade supérieur ou égal à 2 ou si un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell est suspecté. Le traitement par Revlimid ne doit pas être poursuivi si son arrêt a été motivé par ces réactions. Les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère de grade 4 liée à un traitement par le thalidomide ne doivent pas être traités par Revlimid.

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d’un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d’une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.

Réaction de flambée tumorale

Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d’une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD). Dans l’étude MCL-001 en vue de l’obtention de l’AMM, près de 10 % des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés comme liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans l’étude MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu’à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.

Les gélules Revlimid contiennent du lactose. Les patients souffrant d’un déficit de lactase de Lapp (une intolérance héréditaire rare au lactose) ou d’une malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Des cas de déviations transitoires des valeurs de laboratoire (principalement les transaminases) ont été rapportés chez les patients sous Revlimid. Il convient d’interrompre le traitement par Revlimid. Le traitement par Revlimid peut être repris dès le retour aux valeurs initiales, Il a été rapporté que le médicament a pu être réintroduit chez certains patients sans nouvelle élévation des valeurs hépatiques.

Maladies hépatiques

Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d’une insuffisance hépatique, dont des cas d‘issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l‘hépatotoxicité sévère d‘origine médicamenteusene sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d‘enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.

Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l’arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.

Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d’adapter la posologie afin d’éviter d’atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d’effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d‘hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d’antécédents ou d’infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Myélome multiple

Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients ont reçu l’association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients l’association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez 288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.

Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des neutropénies de grade 4.

Les effets indésirables les plus souvent observés sous lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%), thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%), anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et rougeurs/éruptions cutanées (10,2%), ainsi qu’insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la dose.

Syndrome myélodysplasique

Dans une étude de phase III, contrôlée contre placebo, 69 patients ont reçu une fois par jour 10 mg de lénalidomide et 67 ont reçu le placebo.

Les effets indésirables les plus graves observés ont été les thrombo-embolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), neutropénie de grade 3–4, neutropénie fébrile et thrombocytopénie de grade 3–4.

Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe lénalidomide étaient les suivants: neutropénie (76,8%; grade 3–4: 75,4%), thrombocytopénie (49,3%; grade 3–4: 40,6%), diarrhée (37,7%), prurit (27,5%), nausées (20,3%), fatigue (18,8%), constipation (17,4%), spasmes musculaires (17,4%), fièvre (15,9%), rhinopharyngite (14,5%), bronchite (14,5%) et céphalées (14,5%). La neutropénie et la thrombocytopénie qui sont survenues étaient principalement doses dépendantes et ont été traitées avec succès par une réduction de la dose.

Les effets indésirables qui ont été observés chez les patients atteints de myélome multiple et de syndrome myélodysplasique ont été listés ci-dessous par système d’organes et fréquence de survenue. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.

Lymphome des cellules du manteau

Dans l’étude sur le LCM en vue de l’obtention de l’AMM, un total de 134 patients a reçu au moins une dose de Revlimid. Les infections représentaient le type le plus fréquent d’événements indésirables graves. Parmi les infections graves, la pneumonie a été la plus fréquemment rapportée. Les effets indésirables observés les plus fréquents étaient: pneumonie (14,2%; grade 3-4: 9%), infections des voies respiratoires hautes (12,7%), neutropénie (48,5%; grade 3-4: 43,3%), thrombocytopénie (35,8%, grade 3-4: 27,6%), anémie (30,6%; grade 3-4: 11,2%), leucopénie (14,9%; grade 3-4: 6,7%), perte d‘appétit (14,2%), hypokaliémie (12,7%; grade 3-4: 2,2%), perte de poids (12,7%), toux (28,4 %), dyspnée (17,9%; grade 3-4: 6%), diarrhée (31,3%; grade 3-4: 6 %), nausée (29,9%), constipation (15,7%), vomissement (11,9%), éruption cutanée (22,4%; grade 3-4: 1,5%), prurit (17,2%), douleurs dorsales (13,4%; grade 3-4: 1,5%), spasmes musculaires (12,7%), fatigue (33,6%; grade 3-4: 6,7%), fièvre (23,1%; grade 3-4: 2,2%), oedème périphérique (15,7%), et asthénie (14,2% ; grade 3-4: 3%)

Le résumé complet des caractéristiques du produit est disponible sur www.swissmedicinfo.ch.

À propos de Celgene

Celgene Corporation, dont le siège social se trouve à Summit, dans le New Jersey, est une société pharmaceutique internationale intégrée spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de traitements novateurs de lutte contre le cancer et les maladies inflammatoires au moyen de la régulation génique et protéinique. Celgene International Sàrl, située à Boudry, en Suisse, est une filiale à part entière de Celgene Corporation ainsi que son siège international. Celgene GmbH, située à Zurich, est la filiale suisse de Celgene Corporation. Pour plus d'informations, veuillez consulter le site www.celgene.com.

Énoncés prospectifs Le présent communiqué de presse renferme des énoncés prospectifs qui ne constituent pas des faits historiques. Ces énoncés prospectifs peuvent être identifiés par les mots « s’attend à », « anticipe », « croit », « a l'intention de », « estime », « prévoit de », « perspectives » et autres expressions similaires. Ces énoncés prospectifs sont fondés sur les prévisions, les estimations, les projections et les hypothèses actuelles de la direction, et ne sont valables qu’à la date où elles sont émises. Nous n’assumons aucune obligation d’actualiser ces énoncés prospectifs, que ce soit en raison de nouvelles informations ou d’événements futurs, sauf si la loi l’exige. Ces énoncés prospectifs impliquent des incertitudes et des risques inhérents dont la plupart sont difficiles à prévoir et échappent généralement à notre contrôle. Les résultats réels peuvent être sensiblement différents de ceux sous-entendus dans ces énoncés prospectifs en raison de l’impact d’un certain nombre de facteurs importants, notamment ceux évoqués plus en détail dans notre rapport annuel sur formulaire 10-K et dans les autres rapports déposés auprès de la Commission américaine de contrôle des opérations boursières=(SEC)..

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Références

1. http://eco.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=38

2. Li Z-M, Zucca E, Ghielmini M. Open questions in the management of mantle cell lymphoma. Cancer Treatment Reviews 2013;39:602–609

3. Hitza F, Bargetzib M, Cogliattic S, et al. Diagnosis and treatment of mantle cell lymphoma. Swiss Med Wkly. 2013;143:w13868. http://www.smw.ch/content/smw-2013-13868/

4. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study.J Clin Oncol 2013;31(29):3688-95. http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/09/03/JCO.2013.49.2835

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