Le 23ème Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen de la série Neurosciences : «Micro-, méso- et macro- dynamiques cérébrales»

Dans la continuité de la réussite exceptionnelle du Colloque Médecine et Recherche de la série neurosciences de l'année dernière sur le thème de la connectivité du cerveau, la rencontre de cette année est centrée sur les interactions dynamiques entre les milliards de connexions produisant les fonctions extraordinairement complexes du cerveau. Tout comme la connectivité, la dynamique fonctionnelle du cerveau opère à des échelles qui vont des échanges microscopiques au niveau des synapses aux propriétés du système dans son ensemble, en passant par les interactions entre les circuits responsables de la perception, de la mémoire, de la cognition et de la prise de décision, la conscience étant le phénomène le plus délicat à appréhender. À l'occasion de ce colloque, qui a eu lieu cette année à Paris le 13 avril, les meilleurs chercheurs d'Europe et des États-Unis, dont l'un des lauréats du prix Nobel de médecine ou physiologie 2014, exploreront les tout derniers résultats de leurs recherches et partageront leurs réflexions sur la dynamique du cerveau. Le 23^ème Colloque Médecine et Recherche de la série neurosciences de la Fondation IPSEN, est organisé par György Buzsáki (Neuroscience Institute, New York University, New York, États-Unis) et Yves Christen (Fondation IPSEN, Paris, France).

Les réseaux structurels de connexions entre les neurones constituent le substrat de la puissance de calcul du cerveau ; cependant la perception, la mémoire, la programmation motrice et la conscience dépendent toutes in fine des courants fluctuants de signaux électriques et chimiques présents au sein des réseaux neuronaux et entre eux. Les énormes progrès technologiques effectués dans l'enregistrement et l'imagerie de ces activités jouent un rôle crucial pour faire avancer notre compréhension des modes de communication de ces réseaux et de leur contribution aux fonctions cérébrales normales et pathologiques. Les signaux peuvent être étudiés et manipulés à toutes les échelles, de l'enregistrement de zones spécifiques de cellules isolées afin de déterminer comment les branches individuelles d'un neurone résolvent des problèmes de calcul liés au comportement (Michael Häusser, University College London, Londres, Royaume-Uni) au moyen d’enregistrements de l’activité d’ensembles ou de réseaux de neurones, grâce aux interventions optogénétiques et pharmacologiques et à l'imagerie locale et globale.

L'un des progrès importants tient à l'adaptation de ces méthodes à leur utilisation chez des animaux éveillés : elles ont ainsi donné un large accès à l'activité neuronale qui a lieu pendant le comportement, ce qui a permis de mettre en évidence une complexité bien supérieure à celle antérieurement détectée chez des animaux anesthésiés. Le travail couronné par le prix Nobel 2014 en est un excellent exemple : l'identification de grid cells (« cellules grilles ») dans l'hippocampe du rat, une structure du cortex participant à la mémoire et à l'orientation spatiale (Edvard Moser, Centre for Neural Computation, Kavli Institute, Trondheim, Norvège). Les grid cells cartographient l'espace qui entoure l'animal à l'aide de transformations complexes qui se développent avec l'expérience pour aligner la grille sur l'environnement.

Les neurones du cortex visuel primaire sont classiquement définis par leurs champs récepteurs, leurs réponses aux composantes minimales du stimulus visuel, tels que les lignes ou les angles. L'analyse au niveau des cellules uniques et des ensembles de cellules montre une complexité bien supérieure : les champs réceptifs sont modulés de façon dynamique par des entrées de plus haut niveau à mesure que l'environnement naturel change (Yves Fregnac, CNRS, Gif-sur-Yvette, France). Une modulation contextuelle dynamique similaire est observée chez les rongeurs s'agissant du traitement des informations transmis par leurs moustaches extrêmement sensibles. L'utilisation de multiples électrodes pour enregistrer les champs étonnamment bien organisés du cortex somatosensoriel qui reçoit les informations provenant des moustaches alors que les animaux les utilisent pour définir la taille d'un orifice met en évidence un signal anticipateur du cortex moteur qui modifie la réponse des cellules sensorielles (Miguel Nicolelis, Duke University Medical Centre, Durham, États-Unis). Toutefois la complexité du câblage des six couches du cortex des mammifères demeure difficile à analyser. Le cortex de la tortue, beaucoup plus simple avec ses trois couches seulement, s'avère un modèle utile pour l'étude du traitement de l'information et de la dynamique du circuit (Gilles Laurent, Max Planck Institute for Brain Research, Francfort, Allemagne).

Le processus de prise de décision est important pour tous les comportements. Des enregistrements à l'échelle de cellules uniques ou multiples, combinés à l'imagerie des circuits, sont utilisés pour examiner le traitement neuronal qui se produit au niveau de l'hippocampe et du cortex et qui est sous-jacent aux décisions prises par une souris se déplaçant dans un environnement virtuel (David Tank, Princeton University, États-Unis). Le processus de décision peut être décomposé en une série d'étapes dans laquelle le processus sensoriel précède une étape anticipatrice de planification motrice nécessitant le recours à la mémoire à court terme (Li Nuo, Janelia Farm Research Campus, Howard Hughes Medical Research Institute, Ashburn, États-Unis). Toutefois, ces calculs complexes ne dépendent pas uniquement du cortex : des boucles hautement spécialisées reliant des aires du cortex frontal et les aires striées situées en profondeur dans le mésencéphale sont impliquées dans les décisions prises par les rongeurs quant à la valeur (bonne ou mauvaise) d'un stimulus. Des circuits similaires sont probablement impliqués dans la dépression, l'anxiété et les comportements obsessionnels-compulsifs chez l'homme (Ann Graybiel, Massachussetts Institute of Technology, Cambridge, États-Unis).

La participation d'une autre structure du mésencéphale, le thalamus, à la consolidation de la mémoire hippocampique a été mise en évidence grâce à des investigations sophistiquées d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle régionale et globale basées sur l'activité cérébrale (Nikos Logothetis, Max Planck Institute for Biological Cybernetics, Tübingen, Allemagne). Ce type de travaux permet de montrer le rôle de l'activité oscillatoire, caractéristique commune des enregistrements à grande échelle tels que les électro-encéphalogrammes et dont la fonction fait l'objet de débats de longue date. L'activité oscillatoire est aussi une composante importante d'un modèle de consolidation de la mémoire en deux étapes auquel participent des boucles neuronales hiérarchiques multiples entre le néo-cortex et l'hippocampe. Ce modèle souligne l'importance des signaux internes tout autant qu'externes dans ces boucles (Buszáki).

La perception consciente exige que les tâches cognitives soient décomposées en une séquence d'opérations, mais il n'est devenu possible que récemment d'établir une corrélation entre une activité neuronale et un contenu mental spécifique. Le suivi des stimuli conscients et inconscients dans le cadre de paradigmes tels que le masquage de stimulus et dans des maladies telles que la vision aveugle (perception inconsciente résiduelle de la lumière observée dans certains types de cécité) permet d'identifier des ensembles distribués de neurones codant les états d'esprit en cours (Stanislas Dehaene, CEA/SAC/DSV/12BM, Gif-sur-Yvette, France). La théorie de l'information intégrée pourrait fournir un cadre permettant de prédire ce qui est nécessaire à la conscience, ce qui s’avère indispensable dès lors que l’on travaille sur des sujets qui ne peuvent pas être interrogés, comme des patients ne pouvant répondre, des nouveau-nés ou des animaux très différents de nous (Giulio Tononi, University of Wisconsin, Madison, États-Unis).

Afin de répondre au défi que représente la complexité du cerveau, des investissements de recherche à grande échelle ont été réalisés. L'institut Allen for Brain Science a déjà établi des atlas de connectivité cérébrale pour certaines espèces, dont l'espèce humaine, pour les individus adultes et en cours de développement. Un programme de 10 ans, lancé en 2012, a actuellement pour objectif principal l’analyse détaillée du néo-cortex de la souris centrée sur les boucles établies entre le thalamus et le cortex participant au comportement visuo-moteur, à des échelles qui vont de l'ultrastructure synaptique et de la transcription génétique au niveau des systèmes, par le biais de toute une batterie de techniques expérimentales et de modélisation (Christof Koch, Allen Institute for Brain Science, Seattle, États-Unis). Le projet européen Human Brain est tout aussi ambitieux, avec son objectif de cumuler les informations depuis le niveau génétique et protéique jusqu'au niveau des circuits, en passant par la morphologie cellulaire, avec l'espoir d'arriver à une compréhension ultime de la manière dont l'activité de neurones inclus dans des réseaux et des ensembles peut faire émerger de nouvelles propriétés entraînant des changements de comportement (Richard Frackowiak, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Suisse). Un autre objectif de ce projet est d'élaborer une théorie qui permettrait de comprendre le cerveau ainsi qu’une meilleure classification de ses pathologies.

La Fondation Ipsen

Créée en 1983 sous l'égide de la Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, l'action de la Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables en raison de l'extrême spécialisation de ces professions. L'ambition de la Fondation Ipsen est d'initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation a développé un important réseau international d'experts scientifiques qu’elle réunit régulièrement dans le cadre de Colloques Médecine et Recherche, consacrés à six grands thèmes: la maladie d'Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l'endocrinologie, l'arbre vasculaire et le cancer. Par ailleurs, la Fondation Ipsen a initié, à partir de 2007, plusieurs séries de réunions en partenariat avec le Salk Institute, le Karolinska Institutet, le Massachusetts General Hospital, les Days of Molecular Medicine Global Foundation, ainsi qu’avec les revues Nature, Cell et Science. La Fondation Ipsen a publié plus d’une centaine d’ouvrages et a attribué plus de 250 prix et bourses à des scientifiques et chercheurs en biomédecine.

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