Les patients pédiatriques atteints d'hypophosphatasie et recevant de l'Asfotase Alfa expérimentale ont constaté des améliorations constantes de la croissance et de la fonction physique

Alexion Pharmaceuticals a annoncé aujourd'hui que des chercheurs avaient présenté des données provenant des phases de prolongation ouvertes de deux études de phase 2 portant sur l'asfotase alfa, une thérapie expérimentale de remplacement d'enzyme, chez les patients pédiatriques atteints d'hypophosphatasie (HPP).^1,2 Dans les études en cours, les chercheurs ont observé des améliorations constantes de la croissance, de la force, de la fonction physique et d'autres mesures clé chez les patients pédiatriques atteints d'hypophosphatasie (HPP), traités par asfotase alfa pendant une période pouvant aller jusqu'à trois ans. L'hypophtosphatasie est une maladie métabolique génétique, chronique et progressive ultra-rare qui peut aboutir à des dommages permanents à plusieurs organes vitaux, à une destruction et une déformation osseuses, et à un décès précoce. ^3-7 Les données ont été présentées aujourd'hui lors de la 53e rencontre annuelle de la Société européenne d'endocrinologie pédiatrique (ESPE) qui s'est tenue à Dublin, en Irlande, suite à la présentation de données similaires au début du mois lors de la réunion de la American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014.^8,9

"Les patients pédiatriques atteints d'une forme grave d'hypophosphatasie doivent faire face à des défis importants en termes de croissance, de développement et de fonction physique," a déclaré Martin Mackay, Ph.D., Vice-président exécutif et responsable global de la Recherche et du Développement chez Alexion. "Les chercheurs ont relevé des améliorations significatives des étapes de développement telles la taille, la force, l'agilité et la fonction motrice lors des trois années de traitement par asfotase alfa."

L'Asfotase Alfa chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints d'hypophosphatasie: résultats de l'étude de prolongation (Extrait FC2.1)

Dans une présentation orale réalisée aujourd'hui, les chercheurs ont signalé que chez les nourrissons et les jeunes enfants gravement atteints d'hypophosphatasie (âgés de 3 ans et plus au début de l'étude, N=11) traités par asfotase alfa pendant une période pouvant aller jusqu'à trois ans, ont été observées des améliorations durables de la croissance et de la fonction physique.¹ Ces conclusions provenaient de la phase de prolongation d'une étude multinationale ouverte de phase 2 portant sur le traitement à base d'asfotase chez les enfants gravement atteints d'hypophosphatasie.

Parmi les données présentées aujourd'hui lors de la réunion de l'ESPE, les investigateurs ont constaté que les patients traités par asfotase alfa présentaient une amélioration du poids telle que mesurée par le modèle Z-score. Le poids Z-score moyen était de -3,8 au départ; au cours du traitement, le changement moyen du Z-score à compter du départ a augmenté régulièrement, passant de +0,6 à un an à +2,6 à trois ans. En outre, tel que reporté lors de l'ASBMR, une amélioration de la croissance telle que mesurée par le Z-score de la taille/la longueur a également été relevée chez les patients traités. Le Z-score moyen en termes de taille/de longueur était de -3,7 au départ, ce qui indique un retard marqué par rapport à ses homologues; au cours du traitement, l'écart moyen par rapport à la valeur initiale du Z-score a augmenté régulièrement, passant de +1,2 à un an à +2,3 à trois ans. Les patients traités par asfotase alfa ont également amélioré leur fonction motrice globale, leur fonction motrice fine et leur fonction cognitive.

"Nous sommes heureux de signaler des améliorations régulières de la croissance et du poids des nourrissons et des jeunes enfants atteints d'hypophosphatasie grave et traités par asfotase alfa pendant une période pouvant aller jusqu'à trois ans," a déclaré l'auteur principal de cette étude, le Professeur Nick Bishop, Professeur de maladie osseuse pédiatrique au Mellanby Centre for Bone Research de l'Université de Sheffield. "Nous avons également observé des améliorations importantes des capacités motrices globales, des capacités motrices fines et des capacités cognitives tout au long de la période de traitement. Ces conclusions sont significatives étant donné les défis en termes de développement et le retard de développement souvent associé à une hypophosphatasie grave."

L'Asfotase alfa a généralement été bien tolérée lors de l'étude de prolongation. Les effets secondaires les plus courants étaient la pyrexie (7/10), les réactions légères ou modérées au point d'injection (6/10) et l'infection de l'appareil respiratoire supérieur (6/10). Trois effets secondaires graves, en lien potentiel avec le traitement, ont été relevés: la craniosynostose, la surdité de transmission et l'hépatite chronique légère. La craniosynostose conductive et la surdité ont toutes deux été relevées chez le même patient; il s'agit de conclusions précédemment associées à l'hypophosphatasie. L'hépatite a été signalée chez un patient suivant un traitement contre l'asthme, qu'il avait interrompu; les tests de la fonction hépatique figuraient dans les limites normales de la dernière évaluation. Quatre patients ont été testés positifs en termes de neutralisation des anticorps, sans impact apparent sur l'efficacité ou la sécurité du traitement.

L'Asfotase Alfa chez les enfants atteints d'hypophosphatasie : résultats de l'étude de prolongation (Extrait FC2.1)

Lors d'une présentation orale distincte effectuée aujourd'hui, les chercheurs ont signalé que les enfants atteints d'hypophosphatasie (âgés de 5 à 12 ans au début de l'étude, N=13), traités par asfotase alfa, ont connu un progrès significatif en termes de taille et d'améliorations rapides et durables de la force, de l'agilité et de la fonction physique.² Les données provenaient de la phase de prolongation d'une étude internationale ouverte de phase 2 portant sur le traitement à base d'asfotase alfa chez les patients atteints d'hypophosphatasie.

Dans les données présentées lors de l'ESPE, les chercheurs ont rapporté des améliorations de la force musculaire de l'abducteur de la hanche droite au cours du traitement, passant de la valeur initiale prévue de 48% à la valeur de 83% prévue lors de la dernière évaluation (p=0,001). En outre, et comme rapporté lors de l'ASBMR, l'amélioration de la croissance, telle que mesurée par le Z-score de taille, a été observée chez les patients traités - d'une valeur initiale moyenne de -1,26 à une valeur moyenne de -0,72 lors de la dernière évaluation (p=0,0027). Des améliorations de la force et de l'agilité ont également été observées chez les patients traités, telles que mesurées par le test d'équilibre de Bruininks-Oseretsky, Second Edition (BOT-2). Le score composite normalisé BOT-2 s'est amélioré, passant d'un score moyen de 28 comme valeur initiale à un score moyen de 50 lors de la dernière évaluation ( p<0,0008), qui correspond au score moyen de leurs homologues sains normaux.

"Dans les données présentées lors de l'ESPE, nous avons constaté que les enfants atteints d'hypophosphatasie ayant bénéficié d'un traitement à base d'asfotase alfa produisaient des résultats encourageants en termes de taille, ainsi que des améliorations rapides et durables de la force musculaire et de l'agilité," a déclaré l'auteur principal de l'étude Katherine L. Madson, M.D., Ph.D., du Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research des hôpitaux Shriners pour enfants de la ville de St. Louis. "Ces enfants avaient auparavant des difficultés à marcher et souffraient d'une faiblesse musculaire qui limitait leur fonction physique; l'amélioration constatée dans cette étude s'est avérée significative pour ces patients et leur famille."

L'Asfotase alfa a généralement été bien tolérée au cours de cette étude. Les effets secondaires les plus courants correspondaient à des réactions légères ou modérées du site d'injection. Aucun décès, aucun effet secondaire grave ni interruption de traitement n'a été constaté pour cause d'effet secondaire, au cours des trois années qu'a duré le traitement dans le cadre de cette étude. Douze patients ont été testés positifs aux anticorps anti-asfotase, dont deux qui possédaient des anticorps neutralisants sans effet apparent sur l'efficacité ou la sécurité de l'étude.

À propos de l’hypophosphatasie (HPP)

L'hypophosphatasie (HPP) est une maladie métabolique génétique, chronique et progressive ultra-rare caractérisée par une défaillance de la minéralisation osseuse pouvant aboutir à une destruction ou à une déformation osseuse, une profonde faiblesse musculaire, des crises, une insuffisance respiratoire et un décès précoce. ^3-7

L'hypophosphatasie est due à des mutations du gène codant un enzyme connu sous le nom de phosphatase alcaline non-spécifique à un tissu.^3,4 Dans l'hypophosphatasie, la défaillance génétique peut affecter des personnes quel que soit leur âge. ⁵ L'hypophosphatasie est classifiée selon l'âge du patient à l'apparition des symptômes de la maladie, tandis que l'hypophosphatasie pédiatrique est définie comme la manifestation du premier symptôme avant l'âge de 18 ans.

L'hypophosphatasie peut avoir des conséquences dévastatrices pour les patients, quel que soit l'étape de leur vie. ³ Les patients pédiatriques atteints d'hypophosphatasie ont un taux de mortalité élevé, avec 73% de mortalité signalé lors d'une étude d'histoire naturelle à 5 ans.¹⁰ Chez ces patients, la mortalité est principalement due à une défaillance respiratoire.^3,7,11 Chez les patients survivant à l'adolescence et à l'âge adulte, les séquelles cliniques à long terme incluent des fractures récurrentes ne guérissant pas, une faiblesse invalidante, des douleurs graves et la nécessité d'utiliser des dispositifs d'assistance ambulatoire, tels des fauteuils roulants, des déambulateurs à roulettes et des cannes. ^3,10

À propos de l’asfotase alfa

L’asfotase alfa est le premier traitement enzymatique substitutif ciblé expérimental et hautement novateur de sa classe. L’asfotase alfa a été conçu en fonction de la cause sous-jacente de la HAPP en normalisant le processus métabolique héréditaire défectueux et en prévenant ou en faisant régresser les complications graves et souvent létales causées par les dérèglements permanents du métabolisme minéral.

En 2013, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation « thérapie révolutionnaire » à l’asfotase alfa. Selon la FDA, cette désignation a pour but d'accélérer le développement d’un médicament pour le traitement d’une maladie grave ou potentiellement mortelle lorsque des données cliniques préliminaires indiquent que ce médicament permet une amélioration substantielle d'un ou de plusieurs paramètres cliniques par rapport aux médicaments existants.

L'Asfotase alfan n'est approuvée dans aucun pays. En avril 2014, Alexion a déposé, auprès de la FDA, une demande d'autorisation de produit biologique pour l'asfotase alfa comme traitement des patients atteints d'hypophosphatasie. En juillet 2014, une demande d'homologation de mise en marché (AMM) pour l'asfotase alfa a été validée et une évaluation accélérée a été réalisée par l'Agence européenne des médicaments (EMA).

À propos d’Alexion

Alexion est une société biopharmaceutique qui se consacre à la prise en charge des patients atteints d'affections graves rares à travers l'innovation, le développement et la commercialisation de produits thérapeutiques qui changent la vie. Pour en savoir plus à propos d'Alexion, veuillez consulter le site: www.alexionpharma.eu.

Références

1. Bishop N, Simmons J, Lutz R, et al. Hypophosphatasia: Gross Motor Function and Height Improvement in Infants and Young Children Treated with Asfotase Alfa for up to 3 Years. Poster presented at the 53^rd Annual European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Meeting, Dublin, Ireland, September 19, 2014. Abstract FC2.1.

2. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Melian A, et al. Asfotase Alfa: Sustained Improved Growth and Function with Extended Treatment in Children with Hypophosphatasia. Poster presented at the 53^rd Annual European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Meeting, Dublin, Ireland, September 19, 2014. Abstract FC2.2.

3. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(suppl 2):380-388.

4. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598.

5. Whyte MP, Greenberg CR, Salman N, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012;366(10):904-913.

6. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990; 65(1):130-131.

7. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007; 40(6):1655-1661.

8. Whyte MP, Simmons JH, Lutz RE. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia: The 3-year experience with asfotase alfa. Poster presented at the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, September 12, 2014. Abstract FR0435.

9. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP. Asfotase alfa: Sustained improvements in hypophosphatasia-related rickets, physical function, and pain during 3 years of treatment for severely affected children. Presented at the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, September 14, 2014. Abstract 1081.

10. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416.

11. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Hofmann C, et al. Improved survival with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia at high risk of death. Presented at the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, September 14, 2014. Abstract 1097.

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