Non infériorité du Complera® de Gilead comparé à l’Atripla® chez des patients naïfs de traitement anti-VIH

-- Les résultats de l'étude STaR corroborent que le Complera est une importante option de traitement à base de comprimé unique --

Gilead Sciences (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd'hui les résultats de l'essai clinique de Phase 3b de l'étude STaR (Single Tablet Regimen, schéma posologique à comprimé unique), la première étude de comparaison directe entre les schémas posologiques à comprimé unique à base de Complera® (emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil fumarate) et l'Atripla® (éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate) chez des patients séropositifs naïfs de traitement. Les données ont démontré la non infériorité du Complera, qui est commercialisé sous le nom Eviplera® dans l'Union européenne, par rapport à l'Atripla sur la base de la proportion de patients présentant des taux d'ARN du VIH (charge virale)

Le Complera a démontré une différence statistiquement importante en termes d'efficacité comparé à l'Atripla chez des patients présentant à la ligne de base une charge virale basse (≤ 100 000 copies/ml), et était non inférieur à l'Atripla chez des patients présentant à la ligne de base une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml). En particulier, le taux d'échec virologique était bas et comparable entre le Complera et l'Atripla, y compris chez les patients qui, à la ligne de base, présentaient une charge virale allant jusqu'à 500 000 copies/ml. De plus, le Complera a été bien toléré avec un nombre moins important d'événements indésirables sur l'ensemble des grades et moins d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirables (3 % versus 9 % ; p

« Depuis son autorisation de mise sur le marché aux États-Unis en 2006, l'Atripla est devenu la norme en matière de prise en charge médicale du VIH, le taux de suppression virale démontré par le Complera dans cette étude est donc impressionnant », a déclaré le Dr Calvin J. Cohen, M.Sc., directeur de la recherche, Initiative de recherche communautaire de Nouvelle-Angleterre et investigateur principal de l'étude STaR. « Qui plus est, ces données renforcent le profil de tolérance du Complera et corroborent son rôle en tant qu'importante option de traitement à base de comprimé unique pour de nombreux patients séropositifs n'ayant encore jamais été traités. »

À la semaine 48, 86 % des patients sous Complera (n=338/394), comparé à 82 % des patients sous Atripla (n=320/392) avaient atteint un taux d'ARN du VIH 100 000 copies/ml, 80 % des patients sous Complera (n=107/134) comparé à 82 % des patients sous Atripla (n=116/142) ont atteint une suppression virale à

L'échec virologique par algorithme statique était défini comme les patients n'atteignant pas une charge virale 100 000 à 500 000 copies/ml ; et 25 % et 16 % chez les patients présentant une charge virale > 500 000 copies/ml.

Le Complera a reçu l'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis en août 2011 et est indiqué comme schéma posologique complet chez les adultes infectés au VIH-1 naïfs de traitement. Le Complera associe le Truvada®(emtricitabine et ténofovir disoproxil fumarate) de Gilead, à la rilpivirine de Janssen R&D Ireland (commercialisée sous le nom Edurant®). Dans des études précédentes, un plus grand nombre de patients traités à la rilpivirine présentant une charge virale > 100 000 copies/ml en début de traitement ont présenté un échec virologique comparé à ceux avec une charge virale

Le Complera a reçu l'autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne sous le nom Eviplera en novembre 2011, devenant le premier schéma posologique à comprimé unique à être autorisé pour les patients n'ayant encore jamais été traités contre le VIH en Europe. Au mois de novembre 2012, l'Eviplera a été ajouté aux directives de traitement de la Société européenne de recherche clinique sur le sida (European AIDS Clinical Society, EACS) comme schéma posologique recommandé pour les patients séropositifs naïfs de traitement.

À propos de STaR

STaR (Étude 110) est une étude ouverte, randomisée (1:1), de Phase 3b en cours qui évalue l'efficacité et la sécurité du Complera (n=394 traités) comparé à l'Atripla (n=392 traités) chez des adultes séropositifs naïfs de traitement présentant à la ligne de base un taux d'ARN du VIH ≥ 2 500 copies/ml. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la non infériorité, à une marge de 12 %, du Complera comparé à l'Atripla dans l'atteinte d'un taux de l'ARN du VIH 100 000 copies/ml).

Les numérations CD4 moyennes à la ligne de base étaient de 396 cellules/mm3 chez les patients sous Complera et de 385 cellules/mm3 chez les patients sous Atripla ; les taux d'ARN du VIH à la ligne de base étaient de 4,8 log10 copies/ml dans les deux bras de traitement. Dans les bras Complera et Atripla, respectivement, à la ligne de base, 66 % et 64 % des patients présentaient un taux d'ARN du VIH ≤ 100 000 copies/ml, 25 % et 30 % présentaient un taux d'ARN du VIH-1 entre 300 000 et 500 000 copies/ml, et 9 % et 6 % présentaient un taux d'ARN du VIH-1 > 500 000 copies/ml.

À la semaine 48, les changements dans la numération CD4 étaient de +200 cellules/mm3 chez les patients sous Complera et de +191 cellules/mm3 chez les patients sous Atripla (p=0,34). Le taux global d'échec virologique par algorithme statique était semblable dans les deux bras de traitement (8 % pour le Complera et 6 % pour l'Atripla).

7 % (n=29) et 14 % (n=54) des patients dans les bras Complera et Atripla, respectivement, ont eu un événement indésirable de grade 3 ou 4. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants survenant chez plus de 5 % des patients sous Complera étaient : maux de tête, insomnies, vertiges, dépression, rêves anormaux, anxiété et somnolence.

Les anomalies d'analyse (grades 3-4) survenant chez au moins 1 % des patients dans l'un ou l'autre des bras de traitement comprenaient les neutrophiles, les AST, ALT, GGT, l'amylase, la créatine kinase, l'hyperglycémie, le cholestérol total, la glycosurie, et l'hématurie. Seule la créatine kinase est survenue chez plus de 5 % des patients (5,1 % dans les deux bras).

Les patients sous Complera ont présenté des augmentations moyennes plus basses comparé à ceux sous Atripla du cholestérol total à jeun (1 vs. 22 mg/dl) et de LDL (1 vs. 14 mg/dl) (p

Le changement moyen du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon Cockcroft-Gault à 48 semaines était de -5,4 ml/min pour le bras Complera et de +4,6 ml/min pour le bras Atripla (p

Information importantes de sécurité du produit et indication concernant le Complera

AVERTISSEMENTS : ACIDOSE LACTIQUE/HÉPATOMÉGALIE SÉVÈRE AVEC STÉATOSE et EXACERBATION AIGUË DE L'HÉPATITE B APRÈS TRAITEMENT

Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, comprenant des cas mortels, ont été signalées avec l'emploi d'analogues nucléosidiques, dont le ténofovir disoproxil fumarate, un composant du Complera, en association à d'autres antirétroviraux.

Le Complera n'est pas approuvé pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) chronique et l'innocuité et l'efficacité du Complera n'ont pas été établies chez les patients coinfectés par le VHB et par le VIH-1. Des exacerbations sévères aiguës de l'hépatite B ont été signalées chez les patients coinfectés par le VHB et par le VIH-1 et ayant arrêté la prise d'Emtriva ou de Viread, qui sont des composants du Complera. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins plusieurs mois chez les patients coinfectés par le VIH-1 et par le VHB et qui arrêtent le Complera. La mise en route d'une thérapie pour combattre l'hépatite B peut, le cas échéant, être justifiée.

CONTRE-INDICATIONS

Le Complera ne doit pas être administré en concomitance avec les médicaments suivants, du fait de baisses considérables des concentrations plasmatiques de la rilpivirine pouvant se produire, suite à l'induction des enzymes du CYP3A ou à une augmentation du pH gastrique, ce qui peut entraîner une perte de réponse virologique et une éventuelle résistance au Complera ou à la classe des INNTI :

• les anticonvulsifs, tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne
• les antimycobactériens, tels que la rifabutine, la rifampine, la rifapentine
• les inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l'ésoméprazole, le lansoprazole, l'oméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole
• le glucocorticoïde systémique dexaméthasone (au-delà d'une dose unique)
• Le millepertuis (Hypericum perforatum)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

• Survenue d'insuffisance rénale ou une aggravation de l'insuffisance rénale
  Une insuffisance rénale, y compris des cas d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (atteinte des tubules rénaux accompagnée d'hypophosphatémie grave), a été signalée avec la prise de ténofovir disoproxil fumarate. Évaluer la clairance de la créatinine (ClCr) avant de démarrer un traitement au Complera. Surveiller la ClCr et le phosphore sérique chez les patients à risque d'insuffisance rénale, notamment les patients ayant déjà présenté des problèmes rénaux sous Hepsera® (adéfovir dipivoxil). Éviter l'administration de Complera avec la prise simultanée ou récente de médicaments néphrotoxiques. L'administration de Complera est contre-indiquée chez les patients dont la ClCr est inférieure à 50 ml par minute.
• Interactions médicamenteuses
  Le Complera doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est administré conjointement avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition de la rilpivirine.
  
  Le Complera doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est administré en concomitance avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes.
• Troubles dépressifs
  La présence d'effets indésirables, tels que des troubles dépressifs (humeur dépressive, dépression, dysphorie, dépression majeure, humeur altérée, pensées négatives, tentative de suicide, idéation suicidaire) a été signalée avec la rilpivirine. Durant les essais de Phase 3 (N = 1 368), l'incidence des troubles dépressifs (sans tenir compte de la causalité ou de la sévérité) signalée chez les patients sous rilpivirine (N = 686) ou sous éfavirenz (N = 682) était respectivement de 8 % et de 6 %. La majorité des événements était d'une sévérité légère ou modérée. L'incidence de troubles dépressifs de grade 3 et 4 (sans tenir compte de la causalité) était de 1 % à la fois pour la rilpivirine et pour l'éfavirenz. La fréquence d'arrêt du traitement en raison de troubles dépressifs chez les patients sous rilpivirine ou sous éfavirenz était de 1 % dans chaque bras. Une tentative de suicide a été signalée chez 2 sujets dans le bras rilpivirine, tandis qu'une idéation suicidaire a été signalée chez 1 sujet dans le bras rilpivirine et chez 3 sujets dans le bras éfavirenz. Les patients présentant des symptômes dépressifs sévères doivent faire l'objet d'une évaluation médicale immédiate, afin d'évaluer la possibilité que les symptômes soient liés au Complera et déterminer dans ce cas, si les risques de poursuite de la thérapie l'emportent sur les avantages qu'elle présente.
• Baisses de la densité minérale osseuse
  Une surveillance de la densité minérale osseuse (DMO) doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de fracture osseuse pathologique ou présentant d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Des cas d'ostéomalacie (associée à une tubulopathie rénale proximale et pouvant contribuer à des fractures) ont été signalés en association avec la prise de ténofovir disoproxil fumarate.
• Administration concomitante avec d'autres produits
  Le Complera ne doit pas être administré simultanément avec d'autres produits médicamenteux contenant un de ses composants actifs, l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir disoproxil fumarate (Emtriva, Edurant, Viread, Truvada, Atripla), avec des produits médicamenteux contenant de la lamivudine (Epivir, Epivir-HBV, Epzicom, Combivir, Trizivir), ni avec de l'adéfovir dipivoxil (Hepsera).
• Redistribution des graisses
  La redistribution/l'accumulation de graisse corporelle a été observée chez les patients sous thérapie antirétrovirale.
• Syndrome de restauration immunitaire
  Le syndrome de restauration immunitaire a été signalé chez les patients traités par thérapie antirétrovirale combinée, y compris les composants du Complera. Une évaluation plus approfondie et un autre traitement peuvent s'avérer nécessaires. Des troubles auto-immunitaires peuvent apparaître au cours du processus de restauration immunitaire.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets médicamenteux indésirables les plus courants de la rilpivirine (incidence supérieure ou égale à 2 %, grades 2 à 4) étaient l'insomnie et les maux de tête.

Les effets médicamenteux indésirables les plus courants de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil fumarate (incidence ≥ 10 %) étaient : diarrhées, nausées, fatigue, maux de tête, vertiges, dépression, insomnies, rêves anormaux et érythèmes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

• Le Complera ne doit pas être utilisé avec des médicaments lorsqu'il existe un risque de baisses importantes des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (Voir CONTRE-INDICATIONS).
• Le Complera est un schéma posologique complet pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ; le Complera ne doit donc pas être administré avec d'autres antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1.
• Médicaments induisant ou inhibant les enzymes du CYP3A : La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 3A, il est donc possible que des médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A affectent la clairance de la rilpivirine. L'administration concomitante de rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de la rilpivirine ainsi qu'une perte de la réponse virologique, avec une résistance éventuelle à la rilpivirine ou à la classe des INNTI. L'administration concomitante de rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.
• Médicaments augmentant le pH gastrique : L'administration concomitante de rilpivirine et de médicaments augmentant le pH gastrique peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de la rilpivirine ainsi qu'une perte de la réponse virologique, avec une résistance éventuelle à la rilpivirine ou à la classe des INNTI.
• Médicaments affectant la fonction rénale : L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, l'administration concomitante de Complera et de médicaments réduisant la fonction rénale ou rivalisant dans la sécrétion tubulaire active risque d'augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou d'autres médicaments éliminés par les reins. Citons à titre d'exemples, l'acyclovir, l'adéfovir dipivoxil, le cidofovir, le ganciclovir, le valacyclovir et le valganciclovir.
• Médicaments prolongeant l'intervalle QT : Nous ne disposons que d'informations limitées sur une éventuelle interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments prolongeant l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme. Dans une étude réalisée sur des sujets sains, il a été démontré que des doses suprathérapeutiques de rilpivirine (75 mg en dose journalière et 300 mg en dose journalière) prolongeaient l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme. Le Complera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en concomitance avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Adultes : La dose de Complera recommandée est d'un comprimé par jour par voie orale pris pendant un repas.

Insuffisance rénale : Dans la mesure où le Complera est une combinaison à dose fixe, ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement de la posologie, tels que ceux souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml par minute).

INDICATION

Le Complera est indiqué comme schéma posologique complet pour le traitement de l'infection au VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral. Cette indication se fonde sur les analyses d'efficacité et d'innocuité à la semaine 48 de 2 essais de Phase 3 randomisés en double aveugle contre médicament actif chez des sujets naïfs de traitement comparant la rilpivirine à l'éfavirenz.

Les points suivants doivent être pris en compte lors du commencement d'une thérapie avec le Complera :

• Les sujets traités à la rilpivirine présentant un ARN du VIH-1 supérieur à 100 000 copies/ml en début de thérapie ont été plus nombreux à présenter un échec virologique que les sujets dont l'ARN du VIH-1 était inférieur à 100 000 copies/ml en début de thérapie.
• Le taux d'échec virologique observé chez les sujets traités à la rilpivirine a conféré un taux de résistance globale et de résistance croisée au traitement, supérieur à celui de la classe des INNTI par rapport à l'éfavirenz.
• Les sujets traités à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine que ceux traités à l'éfavirenz.

Le Complera n'est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est un laboratoire de biotechnologie, spécialisé dans la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments innovants dans des aires thérapeutiques insuffisamment pourvues en traitement. L'objectif de la société est de faire progresser à travers le monde le traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Asie-Pacifique.

Déclarations prévisionnelles

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, lesquelles sont assujetties à des risques, incertitudes et autres facteurs, notamment le risque que les prestataires de soins de santé ne reconnaissent pas les avantages de faire débuter un traitement au Complera à leurs patients séropositifs n'ayant pas encore été traités. En outre, à mesure que le Complera est utilisé pendant de plus longues périodes de temps par de nombreux patients ayant des problèmes de santé sous-jacents et prenant de nombreux autres médicaments, il est possible que Gilead découvre de nouveaux problèmes, tels que l'innocuité, la résistance ou des problèmes d'interaction médicamenteuse, nécessitant que la société fasse figurer des mises en garde ou contre-indications supplémentaires dans la notice ou restreigne l'indication autorisée du Complera, ce qui l'un comme l'autre pourrait diminuer l'acceptation du Complera par le marché. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier les résultats réels de façon substantielle par rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est mis en garde de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques et d'autres, sont décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos au 30 septembre 2012, tel que déposé auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission (commission américaine de contrôle des opérations boursières). Toutes les déclarations prévisionnelles sont basées sur des informations dont Gilead dispose actuellement, et la société rejette toute obligation de mise à jour de ces déclarations prévisionnelles quelles qu'elles soient.

Les informations posologiques complètes pour le Complera aux États-Unis sont disponibles sur www.Complera.com
Les informations posologiques complètes pour l'Atripla aux États-Unis sont disponibles sur www.Atripla.com
Les informations posologiques complètes pour le Truvada aux États-Unis sont disponibles sur www.Truvada.com

Les résumés pour l'UE des caractéristiques du produit pour l'Eviplera, le Truvada et l'Atripla sont disponibles sur www.ema.europa.eu

Complera, Eviplera et Truvada sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc.

Atripla est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLC.

Edurant est une marque déposée de Janssen R&D Ireland.

Pour de plus amples informations sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site Web de la société à l'adresse www.gilead.com, suivre Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler le service relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.

Le texte du communiqué issu d'une traduction ne doit d'aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d'origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

Gilead Sciences
Patrick O'Brien, Investisseurs, [phone]
Cara Miller, Médias (États-Unis), [phone]
Stephen Head, Médias (Europe), [phone]

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