Celgene reçoit l’Autorisation de mise sur le marché par la Commission européenne pour OTEZLA® (aprémilast), le premier inhibiteur oral de la PDE4, pour le traitement des patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique

Celgene France, une filiale à part entière de Celgene Corporation (NASDAQ:CELG), annonce aujourd’hui que la Commission européenne (CE) a délivré une autorisation de mise sur le marché pour OTEZLA^® (aprémilast), inhibiteur sélectif oral de la phosphodiestérase 4 (PDE4), pour deux indications thérapeutiques :¹

• Rhumatisme psoriasique

Otezla, seul ou en association avec un traitement de fond antirhumatismal (DMARD), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.

• Psoriasis

Otezla est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la photothérapie UVA + psoralène (PUVA thérapie).

L’autorisation de mise sur le marché d’OTEZLA^® constitue une avancée majeure pour les patients ne bénéficiant pas d’une prise en charge adéquate de leur maladie. OTEZLA^® a démontré, dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique des améliorations significatives, notamment sur les démangeaisons associées à la maladie et sur les zones difficiles à traiter comme les ongles et le cuir chevelu. Ces symptômes représentent un fardeau pour les patients.

OTEZLA^® ne nécessite pas de surveillance biologique régulière, ce qui présente un intérêt à la fois pour les médecins et les patients.

OTEZLA^® est une nouvelle option thérapeutique destiné au traitement à la fois du psoriasis et du rhumatisme psoriasique, deux maladies liées à un dysfonctionnement du système immunitaire. Le psoriasis est une affection cutanée à composante immunitaire, caractérisée par des lésions épaisses et squameuses à la surface de la peau. Cette maladie touche environ 14 millions de personnes en Europe⁴ et 125 millions dans le monde.⁵ Le psoriasis en plaques est la forme la plus courante de la maladie, représentant environ 80 % des cas.⁶ Jusqu’à 30 % des personnes souffrant de psoriasis peuvent développer un rhumatisme psoriasique qui se traduit par des articulations douloureuses et gonflées, une raideur articulaire, pouvant conduire à une invalidité significative.⁸

« L’autorisation de mise sur le marché d’OTEZLA^® en Europe marque une étape importante dans l’engagement de Celgene à rechercher, développer et mettre à disposition des molécules innovantes pour le traitement de maladies dont les besoins médicaux sont importants et non couverts » a affirmé Franck Auvray, Directeur Général de Celgene France. « Les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique peuvent avoir recours à un traitement à vie étant donné la nature chronique de la maladie, et nous pensons qu’il est de notre responsabilité de leur proposer une nouvelle option susceptible de réduire de manière significative leurs symptômes et d’améliorer leur qualité de vie. »

L’autorisation de mise sur le marché est fondée sur les données d’efficacité et de tolérance de deux programmes de Phase III, ESTEEM et PALACE, qui démontrent une réponse clinique maintenue chez les patients atteints de psoriasis (ESTEEM) et de rhumatisme psoriasique (PALACE) traités avec OTEZLA^® durant 52 semaines, pour de multiples critères d’évaluation.¹

Dans les études ESTEEM, le traitement a permis d'obtenir des améliorations importantes et cliniquement significatives du psoriasis en plaques mesuré au travers du critère d’évaluation principal PASI-75 (une amélioration de 75% du Psoriasis Area Index of Severity) à la 16ème semaine. D’importantes améliorations ont également été observées chez les patients sous aprémilast au niveau de zones difficiles à traiter, comme le cuir chevelu et les ongles mais aussi sur les démangeaisons, facteurs connus pour leur impact notable sur la qualité de vie des patients et sur la perception de la gravité de leur maladie.^1,10

Dans le programme PALACE, le traitement a permis des améliorations importantes et cliniquement significatives des signes et symptômes du rhumatisme psoriasique, mesurés au travers du critère d’évaluation principal ACR-20 (une amélioration de 20% selon le critère d'activité de la maladie de l’American College of Rheumatology) à la 16ème semaine. Une amélioration de plusieurs manifestations du rhumatisme psoriasique a été démontrée chez les patients sous aprémilast notamment sur les articulations douloureuses et gonflées, la dactylite, l’enthésite, la fonction physique et la qualité de vie.^1,9

Dans ces études cliniques de Phase III, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les diarrhées, les nausées, les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées de tension et céphalées. Globalement, la plupart des effets indésirables ont été considérés comme étant de sévérité légère ou modérée.¹

La décision de la Commission Européenne fait suite à l’avis positif délivré par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) en novembre 2014.¹¹ OTEZLA^® sera commercialisé dans l’Union européenne dans les prochains mois.

OTEZLA^® a été approuvé le 21 mars 2014 par l’Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (FDA) pour le traitement des adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif, et le 23 septembre 2014 pour le traitement des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui sont candidats à une photothérapie ou à un traitement systémique.

**FIN**

À propos d’OTEZLA^®

L’aprémilast est une petite molécule prise par voie orale, inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4), qui agit au niveau intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. La PDE4 est une phosphodiestérase spécifique de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et la PDE prédominante dans les cellules inflammatoires. L’inhibition de la PDE4 augmente les taux intracellulaires d’AMPc, ce qui à son tour diminue la réponse inflammatoire en modulant l’expression du TNF-α, de l’IL-23, de l’IL-17 et d’autres cytokines inflammatoires. L’AMPc module également les taux de cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-10. Ces médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires ont été impliqués dans le rhumatisme psoriasique et le psoriasis.

À propos du programme ESTEEM

Les études ESTEEM 1 et 2 sont deux études pivots de phase III randomisées et contrôlées versus placebo, qui évaluent OTEZLA® chez les patients diagnostiqués avec un psoriasis en plaques modéré à sévère depuis au moins 12 mois, et qui étaient également candidats à une photothérapie ou un traitement systémique. Environ 1 250 patients ont été randomisés dans un rapport de 2/1 pour l’administration de 30 mg d’aprémilast deux fois par jour ou d’un placebo après une période d’ajustement initiale de cinq jours, pendant les 16 premières semaines, suivi d’une phase de maintien entre les semaines 16 et 32, au cours desquelles les patients sous placebo sont passés à une dose de 30 mg d’aprémilast deux fois par jour jusqu’à la semaine 32, et une phase randomisée de sevrage pour les sujets répondants entre la semaine 32 et la semaine 52, selon leur randomisation initiale sous aprémilast et leur réponse PASI. Approximativement 30 % de tous les patients avaient préalablement reçu une photothérapie et 54 % d’entre eux avaient reçu une thérapie systémique conventionnelle et/ou biologique préalable.¹

À propos du programme PALACE

PALACE-1, 2 et 3 sont trois études pivots de phase III, multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo, en parallèle, impliquant deux groupes suivant un traitement actif. Environ 1 500 sujets ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir soit 20 mg d’aprémilast 2x/jr, soit 30 mg d’aprémilast 2x/jr, soit un placebo d’aspect identique, pendant 16 semaines. En semaine 16, les patients traités par placebo avec une réponse insuffisante ont été randomisés pour rejoindre l’un des deux groupes traités par aprémilast, tandis que les autres ont poursuivi le traitement par placebo jusqu’en semaine 24. Après la 24e semaine, les patients ont commencé une phase de traitement actif ouvert de long terme. Les trois études PALACE incluaient un large éventail de patients atteints de rhumatisme psoriasique actif, comprenant des patients ayant été précédemment traités avec des DMARDs, et/ou des biologiques et des patients n’ayant pas réagi positivement à un bloqueur de l’antagoniste du facteur de nécrose tumorale (TNF). Considérées dans leur ensemble, les études PALACE constituent le plus vaste programme sur le rhumatisme psoriasique à ce jour destiné à une demande d’autorisation de mise sur le marché.

IMPORTANTES INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES RELATIVES À LA SÉCURITÉ basées sur le résumé des caractéristiques du produit

Contre-indications

OTEZLA^® (aprémilast) est contre-indiqué chez les patients ayant manifesté une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients contenus dans la formulation.

OTEZLA^® est contre-indiqué durant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

La dose d’OTEZLA^® doit être diminuée à 30 mg 1x/j chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Perte de poids : La perte de poids moyenne observée chez les patients traités par l’aprémilast pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines a été de 1,99 kg. Au total, 14,3 % des patients traités par l’aprémilast ont présenté une perte de poids de 5 à 10 %, tandis qu’une perte de poids de plus de 10 % a été rapportée chez 5,7 % des patients. La perte de poids n’a eu de répercussions cliniques significatives chez aucun de ces patients. Au total chez 0,1 % des patients, le traitement par l’aprémilast a été arrêté en raison de l’effet indésirable de perte de poids. Le poids doit être contrôlé à intervalles réguliers chez les patients présentant une insuffisance pondérale lors de l’initiation du traitement. En cas de perte de poids inexpliquée et cliniquement significative, le patient doit être examiné par un praticien et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Grossesse : Toute grossesse doit être exclue avant l’initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse durant le traitement.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de Phase III ont été les troubles d'ordre gastro-intestinal (GI), dont la diarrhée (15,7 %) et les nausées (13,9 %). Ces effets indésirables d’ordre GI étaient généralement de sévérité légère à modérée, avec 0,3 % des cas de diarrhée et 0,3 % des cas de nausées décrits comme sévères. Ces effets indésirables sont généralement survenus au cours des 2 premières semaines du traitement et se sont résolus en 4 semaines. Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections des voies respiratoires supérieures (8,4 %), céphalées (7,9 %) et céphalées de tension (7,2 %). Dans l’ensemble, les effets indésirables ont été en majorité considérés comme étant de sévérité légère ou modérée.

Les réactions indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt du traitement au cours des 16 premières semaines de traitement ont été la diarrhée (1,7 %) et les nausées (1,5 %). L’incidence globale des effets indésirables graves a été faible et n’a pas montré d’atteinte de systèmes d’organes spécifiques. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées peu fréquemment dans les études cliniques de l’aprémilast.

Pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis, une dépression a été rapportée chez 1,2 % des patients (14/1 184) traités par l’aprémilast versus 0,5 % des patients (2/418) recevant le placebo. Aucun de ces cas de dépression n’a été grave ni n’a entraîné la sortie de l’étude.

Populations particulières

Globalement, il n’a pas été observé dans les études cliniques de différences du profil de tolérance chez les patients âgés de 65 ans et plus et les adultes plus jeunes, âgés de moins de 65 ans.

Le profil de tolérance de l’aprémilast n’a pas été évalué chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis avec une insuffisance hépatique.

La sécurité et l’efficacité de l’aprémilast chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

À propos du psoriasis

Le psoriasis est une affection dermatologique inflammatoire chronique à médiation immunologique non contagieuse de cause inconnue. L’affection est une maladie chronique récurrente dont la gravité varie de plaques mineures localisées à une atteinte complète du corps. Le psoriasis en plaques est le type de psoriasis le plus courant. Environ 80 % des personnes développant un psoriasis ont un psoriasis en plaques, il se présente sous forme de plaques rougeâtre surélevées couvertes de squames blanc argenté. ⁶ Ces plaques se forment fréquemment sur les coudes, les genoux, le bas du dos et le cuir chevelu. ⁶ Le psoriasis survient autant chez les hommes que chez les femmes et il affecte de nombreux aspects du bien-être émotionnel et social des patients, ainsi que leurs activités quotidiennes et leur capacité à étudier ou à travailler.^5,10 . En mai 2014, la 67e Assemblée mondiale de la Santé a adopté une résolution relative au psoriasis, encourageant les pays membres à s’engager davantage en termes d’efforts de sensibilisation du grand public à cette maladie et à lutter contre la stigmatisation parmi les personnes atteintes de cette affection.

À propos du rhumatisme psoriasique

Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire chronique douloureuse qui se caractérise par la douleur, la rigidité, le gonflement, et la sensibilité des articulations, l’inflammation des ligaments et des tendons associés aux articulations touchées provoquant une diminution de la capacité physique fonctionnelle. ¹³ On estime que près de 38 millions de personnes dans le monde ont un rhumatisme psoriasique⁷. Le rhumatisme psoriasique peut affecter les activités quotidiennes et peut également entrainer une invalidité professionnelle⁵. Les signes et symptômes courants du rhumatisme psoriasique incluent l’enthésite (inflammation des sites d’insertion dans l’os des tendons ou des ligaments) et la dactylite (inflammation des doigts et des orteils, couramment connue sous le nom de « doigts en saucisse »). ⁹

À propos de Celgene

Celgene Corporation, basée à Summit, dans l’État du New Jersey, est une société pharmaceutique internationale intégrée qui se consacre principalement à la découverte, au développement et à la commercialisation de médicaments innovants dans le traitement du cancer et des maladies inflammatoires notamment par la régulation des gènes et des protéines.

Celgene France est une filiale à part entière de Celgene Corporation

Énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse contient des énoncés prospectifs qui relatent généralement des faits non historiques. Les énoncés prospectifs se caractérisent par l’emploi de termes comme « s’attend à », « anticipe », « croit », « cherche à », « estime », « prévoit », « perspectives » et d’expressions similaires. Les énoncés prospectifs s’appuient sur les projets, estimations, suppositions et projections actuels de la direction et ne sont valables qu’à la date de leur formulation. Nous n’assumons aucune obligation de mise à jour d’un quelconque énoncé prospectif, que ce soit à la lumière de nouvelles informations ou d’événements futurs, sauf dans la mesure où la loi l’exige. Les énoncés prospectifs comportent des incertitudes et des risques inhérents, dont la plupart sont difficilement prévisibles et qui sont généralement en dehors de notre contrôle. Les résultats réels peuvent différer sensiblement de ceux qui sont sous-entendus dans les énoncés prospectifs en raison de l’impact d’un certain nombre de facteurs, bon nombre desquels sont évoqués plus en détail dans notre rapport annuel sur le formulaire 10-K et dans d’autres rapports déposés auprès de la Securities and Exchange Commission.

Références

¹ Résumé des caractéristiques produit pour l’aprémilast, janvier 2015

² Résumé des caractéristiques produit pour l’arava (léflunomide). Disponible en ligne sur : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000235/WC500026289.pdf

³ Sandimmun Neoral. Conclusions et bases scientifiques pour la modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché. Disponible en ligne sur :http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Sandimmun_Neoral_30/WC500158808.pdf

⁴ Augustin M, Herberger K, Hintzen S, Heigel H, Franzke N, Shäfer I. Prévalence des lésions cutanées et besoin de traitement dans une cohorte de 90 880 travailleurs. Br J Dermatol. 2011;165(4):865-873

⁵ Fédération internationale des associations de patients atteints de psoriasis. Le psoriasis est une maladie grave exigeant une attention mondiale. 2012.

⁶ Villasenor-Park J. et al. Psoriasis : Un traitement en pleine évolution pour une maladie complexe. Cleveland Journal of Medicine. Volume 79 (6) 2012

⁷ Consortium pour la Journée mondiale du psoriasis. Faits à propos du psoriasis. http://www.worldpsoriasisday.com/web/page.aspx?refid=129 Consulté le 2 décembre 2014

⁸ Gladman DD. Polyarthrite psoriasique. Dermatologic Therapy, Vol. 22, 2009, 40–55

⁹ American College of Rheumatology. Polyarthrite psoriasique. Septembre 2012

¹⁰ Armstrong, A.W., et al. Dégradation de la qualité de vie et de la productivité au travail chez les patients atteints de psoriasis : conclusions des résultats de l’étude de la National Psoriasis Foundation 2003-2011. PLoS One. 7.12 (2012): e52935. doi: 10.1371/journal.pone.0052935.

¹¹ Agence européenne du médicament, Comité des médicaments à usage humain (CHMP). Résumé des avis – Otezla (disponible en ligne sur le site :http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003746/WC500177621.pdf

¹² Communiqué de presse sur les progrès de l’Assemblée mondiale de la Santé en matière de maladies non transmissibles et de médecine traditionnelle. Disponible en ligne surhttp://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/WHA-20140523/en/

¹³ Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, et al. Directives de soins pour la gestion du psoriasis et de la polyarthrite psoriasique : Section 2. Polyarthrite psoriasique : vue d’ensemble et directives de soins pour le traitement avec accent mis sur la biologie. J Am Acad Dermatol. 2008;58:851 864.

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